概述
猫高钙血症及其根本原因的准确诊断通常需要结合体检、关键分析物的测量和影像学研究。
猫钙水平升高的最常见原因是特发性高钙血症、慢性肾病和某些类型的肿瘤。
维生素 D 中毒、内分泌疾病和慢性肉芽肿性疾病是高钙血症的不太常见原因。
高钙血症症状可能不存在或本质上很微妙，及时识别根本原因并采取适当的治疗以增强钙尿对于患者管理和良好的结果至关重要。
介绍
钙是一种必需的二价阳离子，参与许多重要的细胞内和细胞外功能，包括神经肌肉传递、酶反应、止血凝固、血管舒缩张力、激素分泌和骨代谢。钙在体内以三种形式存在，即离子化的、蛋白质结合的和与阴离子部分复合的。离子钙 (iCa) 约占总血清钙的 50%，是负责协调多种生理和细胞功能的主要生物活性形式。鉴于其广泛的生物学作用，iCa 浓度通过甲状旁腺激素 (PTH)、-二羟基维生素 D 3（骨化三醇）和降钙素的协同作用受到严格调节。 iCa 水平直接影响 PTH 分泌和活性维生素 D 成熟，从而调节体内钙浓度。
除了不同形式的钙之外，它在体内的分布可以是细胞内或细胞外。细胞内钙是细胞对通过 G 蛋白偶联受体介导的许多激动剂反应的主要调节剂之一，并作为常见的第二信使将信号从细胞表面传递到细胞核，并最终负责基因转录的变化，相关细胞行为和表型。在细胞内，胞质钙浓度较低，然而，在特定细胞器（包括内质网和线粒体）内，细胞内钙含量丰富，是生理细胞代谢所必需的。细胞外液中的钙浓度补充了关键的细胞内钙作用，在器官水平上调节有组织组织的功能，包括甲状旁腺、肾脏和甲状腺。
钙浓度
为了维持离子钙的稳态浓度，主要内分泌介质（即PTH、骨化三醇和降钙素）对三个靶器官具有生物活性；肾脏、肠道和骨骼。 PTH 控制钙水平的每分钟波动；如果血清水平升高，则 PTH 分泌下调，导致肾脏远端肾小管净钙流失、肠道对钙的吸收减少以及破骨细胞骨吸收减少。如果钙水平降低，增加的PTH作用于远端肾小管，引起钙重吸收和磷排泄，并间接作用于肠道，增加钙和磷的吸收。此外，PTH 会作用于骨骼组织，刺激现有成骨细胞的活性（早期效应），或通过增加破骨细胞的数量及其骨吸收活性（后期效应）。
骨化三醇的作用是刺激肠钙吸收，通过减少 PTH mRNA 转录来抑制 PTH 合成，促进破骨细胞骨吸收，并通过肾上皮细胞中自身合成的负反馈来抑制 PTH 合成。。当高钙血症刺激或摄入高钙食物时，通过胃泌素和胆囊收缩素的肠道分泌，就会分泌降钙素。虽然它不是钙每时每刻调节的主要因素，但它可以作为降低血清钙水平的紧急激素，并且在浓度快速增加时发挥重要的反调节作用。其主要功能是抑制破骨细胞的骨吸收。
患者评估
猫的高钙血症症状可能是模糊的、间歇性的和非特异性的，并且通常不会被主人注意到。总体而言，厌食是最常见的临床症状，还经常报告呕吐、嗜睡、虚弱、便秘、多尿和多饮 (PUPD)。有些猫可能会出现与钙尿增多和草酸钙结石形成相关的下尿路疾病症状，因此可能的表现可能是尿石症引起的尿路梗阻。与患有高钙血症的相比，猫中 PUPD 的发生率较低，这可能是因为猫科动物可以更大程度地浓缩尿液。
为了排除高钙血症的已知原因，有必要采取系统化的临床方法，并应包括彻底的体检、全血细胞计数、血清生化、尿液分析、iCa和PTH浓度的测量以及胸部和腹部的影像学检查。分别通过射线照相和超声检查来确定空腔。建立更全面数据库的补充诊断测试可能包括血清 -羟基维生素 D、(OH) 2-维生素 D、骨化三醇和甲状旁腺激素相关肽 (PTH-rp) 浓度的定量，以及更先进的成像技术，包括颈部超声检查以识别可疑的甲状旁腺结节或计算机断层扫描（CT）以检测隐匿性肿瘤。
甲状旁腺激素的测量将有助于确定高钙血症的起源是甲状旁腺依赖性还是甲状旁腺非依赖性，大多数猫都患有后者。
诊断测试的方法
生化面板和 iCa 测量：可以通过常规筛选生化面板来识别总钙的升高，但无法准确归因于不同形式的钙的贡献。当临床高度怀疑钙稳态失调时，需要测量 iCa 水平，这将有助于确认是否存在真正的高钙血症。在大多数实验室中，猫科动物高钙血症定义为总钙大于 10.8 mg/dL (2.7 mmol/L)，或离子钙大于 5.6 mg/dL (> 1.4 mmol/L)。生化面板还可用于评估肾功能和磷酸盐浓度;后者通常可以帮助优先考虑高钙血症的潜在根本原因，因为磷水平同时升高表明内在肾衰竭、维生素 D 中毒或溶骨性疾病。
尿液分析：如上所述，猫可能容易形成草酸钙尿石并伴有高钙血症。虽然表现为原发性多尿伴继发性烦渴的继发性肾性尿崩症在中很常见，但猫的尿比重通常大于1.030，许多患有高钙血症的猫仍然可以最大程度地浓缩尿液，特别是如果它们没有并发慢性肾病的话，疾病（慢性肾病）。
甲状旁腺激素 (PTH)：测量 PTH 将有助于确定高钙血症的起源是甲状旁腺依赖性还是甲状旁腺非依赖性，大多数猫表现为后者。在正常稳态条件下，甲状旁腺产生的 PTH 会因高钙血症而受到抑制，因此，如果水平处于参考区间的上三分之二或增加，则支持甲状旁腺依赖性高钙血症的诊断。
甲状旁腺激素相关肽（PTH-rp）：PTH-rp是一种重要的PTH样因子，在恶性肿瘤体液高钙血症（HHM）的发病机制中发挥核心作用，但严格来说它并不是一种钙调节激素。如果怀疑恶性肿瘤是高钙血症的根本原因，建议测量 PTH-rp，尽管即使存在肿瘤，其值也可能检测不到。因此，该分析物不应专门用于排除肿瘤作为钙浓度升高的不同原因。
维生素 D代谢物：测量这些代谢物，即 二羟基胆钙化醇（骨化三醇）和 -羟基维生素 D 3（骨化二醇），可以帮助诊断不同伴侣动物群体高钙血症的根本原因，因为维生素 D 代谢物在化学上是相同的。所有物种。骨化三醇是维生素 D 代谢活性形式的衡量标准，而骨化二醇则反映羟基化后胆钙化醇的摄入情况，是循环维生素 D 的主要形式。医源性维生素D过多症导致高钙血症的原因可能是通过膳食补充剂过量摄入维生素、饮食不均衡、摄入有毒植物或滥用含有胆钙化醇或骨化三醇类似物的商业产品。在患有特发性高钙血症 (IHC) 的猫中，骨化二醇浓度通常在参考范围内，因此猫患者骨化三醇和/或骨化二醇的正常水平并不一定排除这些代谢物参与高钙血症的病理生理学。
诊断成像：胸腔和腹腔成像有助于筛查肿瘤或肉芽肿性病变；发现任何异常肿块应提示进行额外的诊断，包括细针抽吸细胞学或活检以确认潜在的疾病过程（图 2）。颈部高频超声检查可以评估甲状旁腺的身体异常（形状或大小不规则），并且可以支持甲状旁腺依赖性高钙血症的诊断。当钙×磷酸盐乘积> 60 mg/dL (3.3 mmol/L)时，可发生软组织钙化，其中肾脏和胃粘膜是受影响的主要器官；在这种情况下，可以通过常规成像方法检测到病理性转移矿化。
图 2. 一只猫出现食欲下降和总血清钙升高的模糊临床症状。 CT扫描（a）确定了肺部占位效应，细胞学（b）与肺癌一致，并且是恶性肿瘤体液高钙血症（HHM）的根本原因。 （500 倍放大）
细胞学由 Michael Rosser 博士/ Timothy M. Fan 提供 (a)
高钙血症的具体原因
猫高钙血症可能与多种病理有关，包括恶性肿瘤、肾功能衰竭、内分泌失衡和中毒。有趣的是，最近更广泛地使用处方食品或补充剂来促进尿液酸化以预防尿石症，这已被认为是猫高钙血症的一个新原因。尽管原因和临床症状多种多样（图 3），但在许多研究中，最常见的原因仍然是特发性高钙血症 (IHC)，并且是猫特有的一种鉴别诊断。大型调查已确定猫高钙血症的三大原因：
1.免疫组化，
2.慢性肾病（CKD），
3.恶性肿瘤相关疾病。
图 3. 代表猫离子钙升高的临床症状（灰色）和原因（红色）的词云。主要原因和临床症状用*表示。
其他不太常见的原因包括原发性甲状旁腺功能亢进症、肉芽肿性疾病、维生素 D 过多症和肾上腺皮质功能减退症。虽然高钙血症最常见的原因是 IHC，但这是一种排除诊断，理想情况下，在接受 IHC 作为高钙血症的主要原因之前，应系统地排除其他差异。
特发性高钙血症：虽然 IHC 是最常见的诊断，但其原因仍不清楚。 IHC 的临床症状通常不明确或不存在，并且诊断可能是偶然发现的；有些猫的钙含量可能会持续数月升高，但没有任何迹象。如果确实出现症状，通常涉及胃肠系统，可能表现为体重减轻、腹泻、便秘、呕吐或厌食。在这些患者中，总钙（生化组）和 iCa 水平升高，而磷酸盐、PTH-rp 和维生素 D 代谢物水平在正常参考范围内。
慢性肾脏病 (CKD)：高钙血症可导致肾脏损伤或因 CKD 而发展。因此，将高钙血症的原因归因于并发肾氮质血症的猫的“原因或结果”可能在诊断上具有挑战性。对于大多数患有早期和中期 CKD 的猫，iCa 正常或较低，而总钙正常或增加。这可能是由于磷酸盐浓度增加以及肾脏清除率降低，导致与 iCa 形成复合物。肾功能衰竭相关高钙血症患者血清 PTH 浓度常升高。
恶性肿瘤相关的高钙血症：肿瘤相关的高钙血症在狗中比在猫中更常见；癌症是导致高钙血症猫中钙紊乱的根本原因，而狗的这一比例为三分之一。从机制上讲，高钙血症是由 PTH-rp 或其他作用于骨骼、肾脏和可能肠道的吸收性细胞因子的体液作用引起的。和鳞状细胞癌是猫高钙血症的两种最常见的肿瘤原因（图4），但其他肿瘤类型，包括多发性骨髓瘤、支气管癌/腺癌、骨肉瘤、纤维肉瘤、未分化肉瘤、未分化肾癌、肺间变性癌膈肌癌和甲状腺癌也有报道。
甲状旁腺功能亢进症：原发性甲状旁腺功能亢进症在猫中很少见，通常与总浓度和 iCa 浓度增加、PTH 增加、磷酸盐减少以及骨化三醇水平正常至升高有关。相对于血清 iCa 浓度，甲状旁腺分泌过多且不适当的 PTH 是这种情况的特征。钙的病理性升高也可能与继发性甲状旁腺功能亢进症（营养性或肾性）有关。营养形式通常与以肉类为主的饮食相关，钙含量低但磷酸盐含量高，导致 PTH 产生。肾型是由于肾小球滤过受损的患者肾脏磷酸盐清除率降低而产生的，并代偿性刺激 PTH 的产生。
维生素D过多症：维生素D过多症是指过量的胆钙化醇（维生素D ）和麦角钙化醇（维生素D ）以及骨化二醇或骨化三醇引起的毒性。报告的原因包括过度膳食补充剂导致的医源性。其他原因包括食用某些植物，如茉莉花（含有骨化三醇苷）、含有胆钙化醇的杀鼠剂，或含有维生素 D 类似物的外用软膏，用于治疗牛皮癣。在维生素 D 过多症的情况下，骨化二醇水平可能正常或升高，具体取决于与中毒相关的维生素 D 的形式，并且由于钙升高和骨化三醇的抑制作用，PTH 浓度会较低。在这种情况下，通过早期积极的治疗可以逆转高钙血症，从而使骨化二醇有时间从体内消除。
肉芽肿性疾病：虽然不常见，但肉芽肿性炎症是猫高钙血症的潜在原因，是由炎症期间激活的巨噬细胞合成骨化三醇引起的。巨噬细胞在脂多糖或干扰素刺激后表达 α-羟化酶是正常现象，该酶能够将 -羟基维生素 D 转化为骨化三醇。在肉芽肿性炎症中，巨噬细胞产生的 α-羟化酶上调，导致骨化三醇的病理生成失调。患有肉芽肿性炎症的猫引起高钙血症的感染性微生物包括新型隐球菌、芽生菌、组织胞浆菌和非典型分枝杆菌或放线菌。
肾上腺皮质机能减退症：肾上腺皮质机能减退症（阿狄森氏病）在猫中很少见，并且不太可能是导致该物种高钙血症的原因，但它是狗的第二常见原因。这种情况导致高钙血症的原因尚不清楚，但可能与血容量不足继发的肾脏钙重吸收增加、代谢性酸中毒的存在或骨吸收增加有关。
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图 4. 这里显示了猫恶性肿瘤体液高钙血症的两种最恶性原因（淋巴瘤和口腔鳞状细胞癌）。在患有上呼吸道症状和钙含量升高的猫中，观察到 ( a ) 腹侧鼻腔内的肿块效应（半透明绿色），并有骨质溶解的证据（黄色箭头），同时细胞学检查 ( b ) 与淋巴瘤一致（放大 1000 倍） 。一只患有口臭和 ( c ) 涉及面颊（半透明绿色）和 iCa 升高的肿块效应的老年猫，根据细胞学诊断为 ( d ) 鳞状细胞癌。 （放大 500 倍）
高钙血症的一般治疗
在为受影响的猫制定治疗计划时，应考虑几个因素（表 1），包括高钙血症的程度、其发展和进展的速度，以及其他电解质和酸碱紊乱的改变作用。不建议采用单一治疗方法来治疗所有病例，因此应查明根本原因并进行相应治疗。支持疗法旨在增强肾脏对钙的排泄并防止钙从骨中吸收。
表 1. 猫高钙血症的治疗方案。
促进钙尿：这可以通过使用静脉注射等渗盐水（因为它不含钙）和速尿（有助于抑制亨利氏环中的钙重吸收）来扩张血管容量来实现。它们一起可以安全地促进钙尿，但重要的是要确保治疗不会加剧现有的灌注不足，因此请确保猫在施用呋塞米之前保持充足的水分，以避免损害肾功能。同样重要的是，将增加的尿量与液体量的增加相匹配，以防止脱水并帮助增强钙尿。
糖皮质激素：糖皮质激素可减少骨吸收，减少肠道吸收，并增加肾脏对钙的排泄。这是通过多种机制实现的，包括抑制前列腺素、破骨细胞激活因子和维生素 D 的产生。糖皮质激素可显着降低患有淋巴瘤、肛门囊顶泌腺腺癌、多发性骨髓瘤的高钙血症患者的血清 iCa 浓度、胸腺瘤、肾上腺皮质机能减退、维生素D过多或肉芽肿性疾病。然而，对于高钙血症的根本原因仍不清楚的患者，不鼓励随意使用糖皮质激素，因为这可能会混淆明确的诊断（淋巴瘤）或禁忌（肉芽肿性炎症）。
双膦酸盐：双膦酸盐（例如帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐）可抑制骨吸收，通过减少破骨细胞的数量和活性来发挥其作用。即使破骨细胞数量因局部或体液骨质溶解机制而增加，它们也能发挥作用。口服双膦酸盐通常用作静脉注射双膦酸盐疗程后的维持治疗，据报道阿仑膦酸盐在猫中具有良好的耐受性。
降钙素：降钙素可能有助于治疗严重高钙血症，在尚未确诊的情况下，应优先使用糖皮质激素。降钙素可以快速降低高钙血症的程度，主要是通过降低破骨细胞的活性和形成。尽管降钙素是钙的正常调节剂之一，但其作用是短暂的，需要每天给药，并且其用于治疗与猫 CKD 相关的高钙血症并没有得到强烈支持。然而，鉴于其起效迅速，在紧急情况下使用可能是合适的。
饮食改变：饮食改变是猫高钙血症长期管理的最重要方面之一。高纤维饮食可以与肠道钙结合，从而减少其吸收，而湿饮食也可以帮助促进利尿；此外，它们的钙含量往往比粗磨食品低。肾脏饮食中的钙和磷含量较低，而且碱化程度较高，有助于进一步促进钙尿。然而，由于磷限制，肾脏饮食可能具有较高的钙磷比，最近建议选择钙磷比低于 1.4 比 1 的饮食。因此，在选择肾脏配方时应谨慎考虑钙磷比。也可以考虑为治疗草酸钙尿石症而配制的饮食，因为高钙血症可以促进这些类型的结石的形成。
虽然高钙血症最常见的原因是 IHC，但这是一种排除诊断，理想情况下，在接受 IHC 作为高钙血症的主要原因之前，应系统地排除其他差异。
结论
钙是一种丰富的元素，负责正常的生理和代谢过程。生物活性离子钙浓度在体内受到非常严格的调节，改变可能导致显着且有害的全身多器官效应。人们认识到几种病理可能导致猫钙稳态失调，导致高钙血症和相关的组织/器官损伤，但最常见的原因是特发性。尽管大多数临床症状通常是非特异性的，但早期发现根本原因很重要。一旦确定，采取明确的治疗和支持性管理将最大限度地减少危及生命的并发症，并最大限度地提高实现最有利结果的机会。
