DVM, DACVIM (Oncology)
糖皮质激素在犬猫癌症中的作用
科学依据
天然和合成的糖皮质激素 (GC) 通过存在于大多数细胞上的细胞质糖皮质激素受体在体内发挥其功能。结合后，GC-受体复合物易位到细胞核，在细胞核中与特定的 GC 反应元件或其他转录因子结合可以激活或抑制基因转录。合成 GC（包括泼尼松/泼尼松龙和地塞米松）已被证明可引起恶性淋巴细胞凋亡，因此是治疗人类和兽医造血肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的原则。
泼尼松和地塞米松哪个更好？
在患有急性淋巴细胞白血病的成年人中，泼尼松或地塞米松的相对疗效被发现具有剂量依赖性。尽管地塞米松可能会带来较好的结果，但它会引起明显更多的副作用，因此需要由主治临床医生根据患者的个体需求来决定使用哪种 GC。然而，该文献的内容参差不齐，其他临床试验表明一种 GC 相对于另一种并无优势。在兽医文献中，尚不清楚泼尼松或地塞米松是否更适合治疗癌症，或者选择的 GC 是否会影响缓解率或结果。因此，尽管大多数化疗方案使用口服泼尼松/泼尼松龙，但使用泼尼松或地塞米松的决定通常由临床医生或兽医自行决定。
兽医癌症化疗方案中使用的 GC 剂量通常被认为是抗炎剂量（0.5 至 1 mg/kg/天或 30 至 40 mg/m 2 /天）10，而不是免疫抑制剂量（2 至 3 mg/kg） /天或50至60 mg/m 2 /天（对于>25 kg的狗），但非常小的患者（<10 kg）除外，其中此处提到的抗炎剂量是免疫抑制的。如果与化疗联合使用，GC 通常也会迅速减量，以避免引起不良反应。
用于治疗特定癌症
淋巴瘤/白血病
犬和猫大细胞淋巴细胞白血病和淋巴瘤的标准治疗是 CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松/泼尼松龙），根据恶性肿瘤的部位和具体类型，有一些细微差别。当标准治疗被拒绝时，通常只开 GC。一个常见的误解是 GC 仅提供姑息治疗。然而，如前所述，GC 会导致恶性淋巴细胞凋亡和死亡，从而减少肿瘤负荷并提高生活质量。然而，这种效果是短暂的，总体缓解时间通常很短。
最近的一项研究检查了单独使用 GC 治疗初治外周淋巴结 B 细胞和 T 细胞犬淋巴瘤的情况，发现总生存时间为 50 天（95% 置信区间 [CI]，41 至 59 天）。患有a期疾病（未临床患病）的狗的中位生存时间明显长于患有b期疾病（临床患病）的狗，以及经主人评估诊断时生活质量评分较高的狗。有趣的是，患有 T 细胞疾病的狗的生存时间（90 天；95% CI，67 至 109 天）比患有 B 细胞疾病的狗（39 天；95% CI，28 至 49 天）更长。这与患有 B 细胞疾病的狗具有更好结果的典型发现相反。虽然这种差异可能是由于缺乏统计能力，但作者推测，也许患有 T 细胞淋巴瘤的狗对 GC 的影响更敏感，因为 GC 似乎会更大程度地抑制T细胞多于B细胞。针对猫的类似研究尚未完成。然而，据报道，患有结外淋巴瘤的猫对单独泼尼松龙的总体缓解率为 70%，只有 30% 的猫达到完全缓解。据报道，猫的中位生存期为 60 天，而接受各种化疗方案的猫的中位生存期为 138 天。因此，虽然狗和猫最初都对 GC 产生反应，但这种反应是短暂的。
此外，尚未证明从 CHOP 化疗方案中消除泼尼松会影响完全缓解率、中位无进展生存期或总生存时间。尽管缺乏泼尼松与淋巴瘤进展风险增加和死亡风险增加相关，但这两个结果都不具有统计学意义。
警告！
多项研究表明，在犬猫白血病和淋巴瘤的 CHOP 化疗之前使用 GC 会产生化疗耐药性和/或缩短生存时间，即使是在化疗期间获得完全缓解的患者也是如此。 GC 诱导化疗耐药的机制尚不清楚，尽管它似乎不是由于早期诱导 P-糖蛋白表达所致，而 P-糖蛋白表达通常与化疗耐药相关。同样，治疗过程中何时会出现 GC 诱导的耐药性也是未知的。如果给予 GC 的时间少于 2 周或更长的时间，GC 对缓解时间的影响似乎不会改变，表明耐药性已经在治疗过程中的 2 周甚至更早的时间出现。
由于 GC 对淋巴细胞的影响，如果细胞学样本因淋巴细胞脆性而难以解释，则使用 GC 也可能使淋巴瘤的明确诊断变得困难。尽管这在兽医学中尚未得到明确证明，但对于人类某些类型的淋巴瘤来说，这似乎是一个问题。
考虑到这些问题，在做出淋巴瘤诊断并选择治疗计划之前，应谨慎停止GC治疗，除非是紧急情况（例如危及生命的高钙血症、淋巴结肿大导致气管阻塞）。
肥大细胞肿瘤
犬和猫肥大细胞肿瘤（MCT）有多种治疗选择。通常，治疗包括手术切除（如果可能），然后根据肿瘤的位置和侵袭性进行辅助放疗或化疗。 GC 通常是治疗计划的一部分，要么在手术前作为新辅助治疗以帮助缩小肿瘤并控制组胺释放，要么在手术切除后进行辅助治疗。犬 MCT 对全身性 GC 的应答率为 20% 至 70%，支持使用 GC 治疗 MCT。这种广泛的缓解率可能是由于肿瘤性肥大细胞上 GC 受体的表达水平所致，其中较低的 GC 受体表达与对 GC 治疗的反应或耐药性降低有关。此外，研究表明 MCT 对 GC 具有一些固有的耐药性或产生 GC 耐药性。先前使用 GC 对 MCT 对化疗反应的影响尚未得到研究，尽管有传闻称，先前使用 GC 似乎并未显着影响结果。
据报道，在患有皮肤 MCT 的狗中使用 GC（特别是曲安西龙）进行病灶内给药。在一项研究中，患者仅接受病灶内曲安西龙治疗 (n = 5)；病灶内曲安西龙和全身 GC 的组合 (n = 6)；或病灶内曲安西龙和细胞毒性化疗的组合，有或没有全身 GC 和放射治疗 (n = 13)。对于仅接受曲安奈德治疗的患者，1 名患者达到完全缓解，3 名患者部分缓解，1 名患者病情稳定。不良事件包括局部出血（n = 1）和疑似胃肠道（GI）溃疡（n = 2；一名接受口服GC，一名未接受）。因此，得出的结论是，病灶内曲安西龙无论是否有额外治疗，对于犬皮肤 MCT 都可能是安全有效的。
警告！
如果在 MCT 手术之前使用 GC，建议剃去肿块上的毛皮，并使用 Sharpie 笔圈出肿块。由于 MCT 对 GC 的反应率相对较高，因此在开始 GC 和手术当天之间肿块可能完全消失。标记肿瘤的位置将有助于适当切除肿瘤。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是一种罕见的恶性浆细胞造血肿瘤，发生在狗和猫身上。这些恶性浆细胞通常源自骨髓，产生过多的单一类型或部分免疫球蛋白（M 成分），导致高球蛋白血症。多发性骨髓瘤的临床症状是由于循环 M 成分水平高、骨或器官或两者的肿瘤细胞浸润所致。多发性骨髓瘤的临床表现包括离散的溶骨性病变、高粘滞综合征、肾脏疾病、高钙血症、血细胞减少、凝血时间异常和免疫缺陷。犬多发性骨髓瘤的诊断基于骨髓中肿瘤性浆细胞、溶解性骨病变以及血清或尿液骨髓瘤蛋白的存在。
在人类中，GC 已被证明对多发性骨髓瘤具有抗肿瘤作用，是单药和联合治疗的重要组成部分。这种方法已被推广到成功用于患有多发性骨髓瘤的狗和猫的治疗方案中。
警告！
仅高球蛋白血症并不表明多发性骨髓瘤的诊断。淋巴瘤和蜱传疾病也常伴有高球蛋白血症；因此，完成彻底的检查以获得正确的诊断非常重要。
非血液癌症
用 GC 治疗非血液癌症更具争议性。根据肿瘤类型，GC 似乎可以阻止肿瘤进展和转移，或者可以抑制化疗诱导的细胞凋亡。这些差异的结果可能是由于多种因素造成的，包括不同的细胞来源类型、不同的 GC 受体水平、施用的 GC 类型以及施用的 GC 剂量。
在人类医学中，GC 已被证明可以在胸腺瘤、乳腺癌和前列腺癌中产生良好的疗效。在乳腺癌中，GC 联合用药可提高化疗和内分泌治疗的反应率，但不会影响总生存期。体外数据表明，GC 通过激活 GC 受体，可以减少乳腺癌中雌激素诱导的细胞增殖，并减轻前列腺癌中雄激素受体的激活和表达，从而有助于抑制这两种肿瘤类型的癌细胞生长。对于各种类型的胃肠道癌症，与安慰剂相比，未发现单独的 GC 会影响生存时间。评估 GC 和化疗联合治疗胃肠道癌症的研究结果好坏参半，这意味着可能产生中性效果。
90% 的癌症死亡是由转移造成的，但针对转移性疾病的适当治疗方法（包括 GC）尚未得到彻底评估。体外评估表明，GC 通过诱导 E-钙粘蛋白或下调基质金属蛋白酶 和 RhoA（Ras 同源物家族成员 A）和白细胞介素 (IL)-6 来抑制癌细胞迁移和侵袭。microRNA（特别是 miR-708）的诱导通过抑制 Rap1B 来减少癌细胞迁移、粘附和腹部转移。此外，各种研究表明，GC 通过下调促血管生成因子（IL-8 和血管内皮生长因子 [VEGF]）来抑制血管生成，从而阻止额外的血液和营养物质到达正在生长的肿瘤。
坏处
尽管在乳腺癌患者体内观察到了积极作用，但体外证据表明，在培养物或小鼠异种移植模型中，GCs 与放疗或化疗联合使用时可以诱导耐药性。许多上皮癌已被证明具有这种倾向，例如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌和胰腺癌。这种耐药性被认为是通过丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶、丝氨酸/苏氨酸存活激酶和核因子 kappa B (NF- κ B)负调节因子的上调介导的，尽管这一点在临床患者中尚未得到支持。
虽然人类医学研究通常表明 GC 对患者结果具有积极作用，或至少是中性作用，但在某些情况下，GC 会导致不太有利的结果或有害的继发后遗症。由于GC对肿瘤引起的水肿和随后的神经功能缺损有影响，因此通常支持将GC用于原发性中枢神经系统癌症。然而，有证据表明 GC 可能仅对肿瘤产生中性作用，并可能引起显着的副作用，包括与化疗联合使用时感染风险增加。在肺癌中，GC 用作单一疗法或与化疗联合使用时，似乎会降低总体生存率。鉴于现有信息，人类医学建议避免对非血液恶性肿瘤患者进行高剂量连续GC，因为该剂量会降低生存率。
兽医学
无论是体外还是体内，GC 在兽医学中用于治疗非血液癌症的情况尚未得到彻底研究。人们普遍认为，中枢神经系统肿瘤患者受益于泼尼松，可能是由于泼尼松对瘤周水肿的作用，尽管GC在这种肿瘤和其他非血液恶性肿瘤中引起的真正影响和细胞变化尚不清楚。
警告！
鉴于缺乏 GC 在兽医非血液恶性肿瘤中使用的证据，以及在人类恶性肿瘤中所证实的潜在有害影响，建议在任何非血液恶性肿瘤中明智地使用 GC。
支持护理
糖皮质激素经常用作佐剂，以减轻化疗和放疗期间的不良事件。在人类中，GC 已被证明可以增加食欲；减少呕吐、恶心和体重减轻；减少疲劳；减少输尿管梗阻；并减轻与转移相关的骨痛。有趣的是，根据人体研究，GC 也出于许多相同的原因用于兽医学，特别是为了减少化疗对胃肠道的影响。
尽管GCs被频繁使用，但它们减少恶心和呕吐的机制尚未完全阐明。在人类中，存在几种假设：生理上低水平的 GC 与恶心和呕吐有关，在化疗或放疗期间可能会加剧；抗炎作用可能会减轻这些胃肠道症状，正如其他抗炎药物（例如环加氧酶 [COX] 抑制剂）的作用一样； GC 已被证明可以减少血清素的产生，阻止呕吐反应的传播；最后，GC 会抑制与呕吐反应相关的其他物质的形成，例如前列腺素和 P 物质。 GC 的最佳用途及其在患有癌症的狗和猫的姑息治疗中的作用尚未完全确定。
局限性/不利影响
GC 在兽医肿瘤护理中的使用因潜在的副作用以及随后对患者和主人生活质量的影响而受到阻碍。据报道，在犬中，全身GC最常见的不良反应是多饮、多尿、呕吐、腹泻和多食。不太常见的不良反应包括喘气、行为改变、伤口愈合延迟和医源性肾上腺皮质机能亢进（库欣病）。研究还表明，由于血压和心脏后负荷增加，口服 GC 的抗炎剂量可能会影响狗的心脏功能，但不会影响猫的心脏功能。据报道，接受大剂量泼尼松龙治疗（≥1.9 mg/kg/天，持续 > 3 周）的猫中约有 10% 患有泼尼松龙诱发的糖尿病，但在狗中很少有报道。鉴于 GC 存在许多潜在的副作用，在为任何狗或猫开 GC 处方之前，应仔细考虑每个患者的情况。
反抗
虽然 GC 诱导的化疗或放疗耐药性可能是一个问题，但如上所述，GC 也可能产生耐药性，导致反应减少或丧失。 GC 耐药最常见的机制似乎是促凋亡因子和抗凋亡因子的失调，包括 BCL2（B 细胞淋巴瘤 2）、BIM（BCL-2 样蛋白 11）和 MCL1（骨髓细胞白血病 1） 。或者，转录的一般变化、细胞周期基因的抑制以及 GC 受体调节的改变可能在耐药性的发展中发挥作用。不幸的是，GC 耐药机制似乎因肿瘤类型而异，阻碍了一种降低 GC 耐药的广谱方法。
非甾体抗炎药在癌症中的作用
科学依据
炎症，特别是慢性炎症，已被证明可通过增加血管生成、纤维化发展、单核免疫细胞浸润和组织破坏来引发癌症发展。炎症发生后也被证明会影响某些癌症的进展和侵袭性。多种恶性肿瘤已被证明在生长和进展时表达模仿炎症细胞的表型，驱动细胞迁移、血管生成和转移。因此，减少炎症可能有利于治疗某些恶性肿瘤。
抗炎药物的潜在治疗靶点包括多种细胞因子和趋化因子、NF- κ B、VEGF、成纤维细胞生长因子受体，以及最常见的 COX-2。非甾体类抗炎药（NSAID）已被证明可以增加肿瘤细胞的凋亡并减少肿瘤细胞的迁移，并可能增加肿瘤对其他治疗的敏感性。此外，阻断 COX-2 还可降低人类结直肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和食道癌的发病率。
从人类医学推断，兽医学中的许多肿瘤类型都已评估了 COX-2 的表达作为潜在的治疗靶点。已经发现许多上皮来源的癌症表达COX-2( BOX 1 )，因此COX-2抑制剂可以发挥治疗作用。有趣的是，狗的口腔纤维肉瘤、组织细胞肉瘤、MCT 和淋巴瘤，以及猫的皮肤鳞状细胞癌、肺腺癌、肠癌、淋巴瘤和注射部位肉瘤，尚未显示出表达 COX-2。
插文 1 表达环加氧酶的犬猫肿瘤
然而，COX-2的表达并不一定与预后相关，并且其阻断不会自动导致生存时间延长。最近对文献的系统回顾试图将 COX-2 的表达与结果关联起来。研究发现，在犬乳腺癌、黑色素瘤、骨肉瘤和肾细胞癌以及猫乳腺癌、尿路上皮细胞癌和口腔鳞状细胞癌中，存在重要证据支持这样的结论：COX-2 表达与总体下降有关。生存。然而，其中一些研究存在显着偏差，因此很难全面概括 COX-2 抑制对结果的影响。
COX-2 抑制
COX-2 抑制通常使用 NSAID 来实现（图 1），最终阻止前列腺素的合成和癌症驱动作用（抑制细胞凋亡、模拟血管生成、降低免疫力和促进细胞增殖）。非甾体抗炎药还可以抑制细胞周期停滞和转移，从而防止癌症在各个发展阶段的进展。然而，一些体外研究表明，抗肿瘤作用可能并不直接具有细胞毒性。此外，最佳使用的非甾体抗炎药尚未确定，虽然许多研究单独评估了吡罗昔康，但非罗昔布、德拉昔布和卡洛芬可能具有治疗功效。
图 1. 花生四烯酸级联。
COX-2=环氧合酶2； DP=前列腺素受体； EP=前列腺素受体； FP=前列腺素受体； IP＝前列环素受体； NSAIDs=非甾体抗炎药； PGD 2 =前列腺素D 2； PGE 2 =前列腺素E 2； PGF 2α =前列腺素F 2α； PGH 2 =前列腺素H 2； PGI 2 =前列腺素I 2； TP=血栓烷受体； TXA 2 =血栓烷A 2。
COX-2 抑制和前列腺素合成抑制虽然可能阻止某些肿瘤类型的进展，但可能会产生显着的副作用。前列腺素通过减少酸产生和增加粘液产生来保护胃肠道粘膜，并调节肾血流量，特别是在肾灌注减少期间；因此，前列腺素抑制会对胃肠道和肾脏产生负面影响。尽管 COX-2 选择性药物可能会减少健康胃肠道组织中的胃肠道不良事件，但这种选择性并不能减轻肾脏或肝脏不良事件。
肿瘤对 COX-2 抑制的反应
尽管许多肿瘤表达 COX-2，但它们对 NSAID 治疗的反应差异很大，并且缺乏疗效评估或证据，这常常使得 NSAID 只能用于实验而不是经过验证。表 1概述了已发表的研究，这些研究评估了 NSAID 的体外或体内治疗效果。许多已显示表达 COX-2 的肿瘤尚未评估其对 NSAID 治疗的反应。对于顶浆腺肛门囊腺癌来说，这是最有趣的，经常推荐使用非甾体抗炎药，但这一建议是基于轶事证据。
EP 4抑制
考虑到与 NSAID 使用相关的可能的不良事件，替代治疗策略很有吸引力。 COX-2 阻断可阻止前列腺素的产生，从而抑制体内的有害效应和稳态效应（图 1）。在其受体上产生前列腺素后阻断级联可能会产生与 COX-2 抑制相同的效果，而不会产生显着的胃肠道或肾脏影响。
COX-1 和 COX-2 从花生四烯酸产生前列腺素（图 1）。这些前列腺素通过各种 G 蛋白偶联受体发挥作用。每种前列腺素都有其相应的受体，但 PGE 2（前列腺素 E 2 ）除外，它通过 4 种 EP（E 型前列腺素）受体亚型发挥作用：EP₁、EP2、EP₃ 和 EP₄。EP 受体有助于维持大脑、肾脏、血管平滑肌细胞和血小板的体内平衡。慢性和急性疼痛信号也部分通过这些受体传递。研究发现，在许多物种中，EP₄ 受体特异性地驱动与骨关节炎相关的疼痛，而阻断 EP₄ 受体可以控制疼痛。
现在已经表明，EP₄受体是癌症信号的主要驱动因素，并且与多种人类癌症的发展和不良预后相关。最近，多种犬类癌症也被证明 EP4 受体 ( BOX 2 ) 的 mRNA 表达增加。有趣的是，犬尿路上皮细胞癌表达 EP₄ 受体，但表达水平低于正常膀胱粘膜。这一发现的原因尚不清楚。评估猫科癌症 EP4 受体 mRNA 表达的工作正在进行中。
图2、表达EP4受体的肿瘤
鉴于人类文献以及许多犬类癌症表达 EP₄ 受体的事实，使用 EP₄ 受体拮抗剂可能是传统 NSAID 的一种新型治疗替代方案。
Grapiprant (Galliprant; Elanco, elanco.com ) 是一种前列腺素受体拮抗剂，属于 piprant 药物类别的一部分。它特异性阻断 EP4 受体（图 1），并且已被证明对患有骨关节炎的狗是安全有效的。也可获得猫的安全性数据，但功效尚未确定。理论上，如果许多癌症是通过 PGE 2和 EP₄ 受体的炎症信号发展的，并且 EP₄ 受体在癌细胞上表达或过度表达，那么对于许多对 NSAID 有反应的癌症来说，Grapiprant 可能是一种有吸引力的替代治疗选择。
尽管 gripiprant 比经典 NSAID 具有更好的耐受性，但不良事件仍然可能发生。狗最常见的症状包括轻度呕吐、腹泻、食欲不振和嗜睡。这些胃肠道影响通常是短暂的、自限性的，很少需要支持性护理。在接受 gripiprant 治疗的狗中，没有发现肝脏或肾脏值发生变化。猫似乎也能很好地耐受抓手，至少在短期研究中是这样。
结论
糖皮质激素和非甾体抗炎药可以作为兽医学中多种癌症的有效主要或辅助治疗方法。需要谨慎平衡对患者的潜在不利影响和肿瘤的控制。 GC 在某些癌症进展中的作用值得特别关注，在确定 GC 对特定患者的作用时不应忽视。
