畅谈一下，未来需要什么样的阿尔兹海默血检产品？

文摘 2024-10-23 08:04 北京

当下IVD行业遇冷，和朋友们喝茶的时间慢慢的多了起来。

上周末的时候，我们又一起喝茶，席间大家聊起阿尔兹海默症血检的事情，我之前也写了好几篇关于AD血检的文章，于是朋友就问了我这么一个问题，“你觉得，未来会需要什么样的AD诊断产品？”

这真是个好问题。

痴呆症

AD，是一种痴呆症。

痴呆症就是指在我们的大脑当中，发生了一些物理上的变化，而导致记忆、预言、解决问题的能力，以及其他认知能力的丧失。

痴呆症的类型其实有非常多种，比如如血管性痴呆、额颞叶痴呆和路易体痴呆，但其中最常见的是AD，占病例总数的60-80%。

而倘若我们的父母，或者亲友得了痴呆症，那么我们的生活将会发生翻天覆地的变化，他们会变得越来越丢三落四，逐渐不能生活自理，这也就意味着，我们生活的成本，将与日俱增。

为了能解决痴呆症的问题，医学界已经展开了数十年的研究，但到目前为止，在痴呆症恶化之前，就能对其进行诊断和治疗的有效方法仍然有限。

当下，AD治疗最大的进展，就是FDA在2023年7月批准了lecanemab，而在2024年7月批准了donanemab。

但是，这两种药物都是为早期阿尔兹海默症患者设计的，这也就意味着，我们依旧没有办法，甚至可能永远无法逆转AD这类痴呆症，只能采用早诊断、早治疗的方案。

同时，伴随着二战后期婴儿潮一代人的老去，AD患者的数量也在快速上涨。根据国际阿尔兹海默症协会的数据，预计到2030年，全球AD病例将达到7800万，也就是说，整个痴呆症患者数量，将有可能达到1.3亿人。

患者数量庞大，病程无法逆转，这两个特点，都让痴呆症成为我们这一代人面临最紧迫的健康挑战。

挑战，也就是需求。

为什么需要血液标志物？

对于AD来说，有很多种检测方法，比如影像学，又比如脑脊液检测，那么，为什么需要血液标志物呢？

这得从AD本身的临床路径说起了。

对于AD这种疾病来讲，它最显著的特征就是在我们的大脑当中，出现异常淀粉样β（Aβ）蛋白的积聚，它会形成斑块，并且破坏健康神经元的功能，这个过程一直被视为AD发病机制的核心。

既然过程都很清楚了，那为什么AD的诊疗路径还这么不清楚呢？

这事，主要得怪我们的大脑。

根据目前的一些临床观测数据，早在出现AD的临床症状之前15-20年左右，这些蛋白就在大脑当中开始积累了，对于大脑来说，虽然它不能阻挡这些蛋白团块不断地变大，但是，它能想办法让信息从其他神经元走，从而绕开这些蛋白质团块造成的信息堵塞。

所以，当AD的相关症状开始出现的时候，就说明大脑已经尝试过了所有的绕开方案，但是呢，路已经完全堵塞，它已经病入膏肓，无计可施。

所以，除非能消除这些蛋白块——但消除了蛋白快，神经元也不一定能恢复工作——否则，所有的治疗手段都是无效的。

这也就是为什么，我们希望能在症状出现之前就能发现疾病，这样可以试图降低蛋白团块的增长速度，或者把它归零，从而让还能发挥作用的神经元继续工作，这其实就是lecanemab和donanemab这类药物的工作原理。

也就是说，对于AD这样的疾病来说，一旦错过窗口期，就没有治疗方案了。在这种情况下，生物标志物，特别是简化生物标志物的作用，就变得非常重要了。

为什么这么说？

因为对于高危人群来说，需要保持一定的检测频率，才能不错过这个窗口期，对于一个需求量大，而且高中频的检测项目来说，如果它的操作比较复杂，检测成本比较高，那就是完全水土不服的。

说的残忍点，如果检测费用高于治疗后能节约的费用，那还不如不做检测，等着AD发病。

这个时候，AD血液标志物的临床价值，就凸显了出来，我给你举一个应用例子，比如做为一个高危人群的年度检查方案，将AD血检和远程认知测试（比如通过智能手机）的结果结合起来，这样就为他们建立一个AD档案。

那么，当医生发现这位高危人士的结果有点不对，难以区分是属于正常状态，还是患病状态的时候，这些信息就能发挥巨大的作用，患者也不会错过他的治疗窗口期了。

诊断管线

现在，我已经大致描述了一个AD产品可能的应用场景，那么接下来，就应该谈谈产品本身。

对于一款需求大、覆盖面广、取样操作要简单的产品来说，什么样的样本才是最合适的呢？

当然是指尖血，或者由指尖血制备而成的干血斑。

当前，欧洲正在开展的一项名为DROP-AD的试点研究，就是通过指尖采血方法来检测神经退行性疾病的血液生物标志物。

这项研究在2023年阿尔茨海默氏症协会国际会议（AAIC）上进行了展示。研究结果表明，通过指尖血样本测量与AD相关的蛋白质生物标志物是可行的，这可能大大提高血液生物标志物在筛查AD等疾病中的效用，以及监测疾病进展和对治疗的反应。

但指尖血也存在一些问题，其中最大问题就是如何保存和运输。

想要解决这个问题，就需要干血斑了。

我们通过将指尖血制备成干血斑，这个过程相当简单，受试者完全可以自行操作，然后就可以把它们交给实验室，用更多重、超灵敏的技术进行检测了。

对于那些离实验室很远的地方来说，也没有问题，受试者可以把他们的干血斑寄到实验室来进行检验，这可比寄送血液样本要简单很多，根据目前的研究结果，在干血斑上的AD血液标志物，可以在室温下，保存六个月。

所以，如果开发一款AD血检产品，最合适的样本组合，应该是指尖血+干血斑，这种组合非常有利于检测服务的推广。

那么，对于产品开发的管线，应该如何布局呢？

我的看法是，首先应该迅速开发一款价格低廉——包括自身物料成本、物流成本和储存成本——的早期AD定量检测产品，可以选择p-217这样当前最热门的标志物。

这是因为对于IVD产品来说，有“一步先、步步先”这样的说法，而目前对于无症状人群筛查的证据是完全不足的（参见《阿尔兹海默血液检测，谁来买单？》），但就像我前面所说的那样，对于那些认知调查结果存疑，或者没那么确定的患者来说，一个快速的血液检测，无疑是是具备吸引力的。

同时，对于AD患者来说，一旦他开始服药，那就必长期治疗监测的需求就必然存在了，当然目前这个市场还比较小，但无论如何，NMPA已经批准了药物，而且需求在这里，市场的增长，是必然的！

当然，对于IVD产品来说，管线是重中之重，也不要就吊死在p-217这样一棵树上，还需要把其他的一些标志物纳入考虑，比如，用于检测淀粉样蛋白相关的影像学异常（Amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）的生物标志物。

ARIA是在进行针对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的抗β淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）免疫治疗研究中观察到的一系列MRI影像学异常。ARIA可以分为两大类：一类是ARIA伴有水肿和渗出（ARIA-E），另一类是ARIA伴有微出血和浅表性含铁血黄素沉着（ARIA-H）。ARIA通常在治疗早期出现，并且在携带apolipoprotein E ε4等位基因（APOE ε4）的患者中有更高的发生率。ARIA-E的发生率还与剂量有关，在接受较高剂量抗Aβ免疫治疗的患者中发生率更高。ARIA通常无症状且可自愈。识别ARIA对于患者选择和监测Aβ免疫治疗有重要意义，其发展可能导致治疗暂停或终止。2021年FDA首次批准了针对AD治疗的Aβ靶向单克隆抗体，这将导致这种疗法在临床试验之外更广泛地使用，放射科医生在临床实践中更常见地遇到ARIA。

ARIA的发病机制涉及在接受抗Aβ治疗时，药物可能引起脑血管的完整性受损，导致血管通透性增加，从而产生脑水肿（ARIA-E）或微出血（ARIA-H）。ARIA的MRI表现包括在T2-FLAIR序列上出现的脑实质水肿或渗出，以及在T2*梯度回波序列上出现的微出血或浅表性含铁血黄素沉着。ARIA的严重程度评估和临床症状是决定是否继续、暂停或终止治疗的重要因素。

对于目前的这两种药物，以及日后可能会继续获批的抗β淀粉样蛋白免疫治疗药物来说，ARIA是一个非常严重的副作用，目前是只能通过影像学检查来判断，但影像学在操作上是很复杂的，而且往往出现了症状才能停止，这样已经对患者造成了伤害。

所以，如果可以用血液检测的方式来解决这个问题，一方面可以及时保护患者，另一方面，这样的试剂也能极大的提高该类药物的监管通过率，一举两得。

在站稳脚跟之后，就应该把目光投向整个痴呆症。

对于IVD产品来说，菜单就是生命，所以在考虑管线的时候，要不然就是把整个疾病领域都考虑进去，让自己成为这个领域的检测专家；要不然就是考虑自己的检测设备能做什么项目，尽可能的降低检测设备本身的成本。

所以，你可以考虑比如血液囊泡中的α-突触核蛋白和TDP-43这些标志物，当然，这是属于比较前沿的项目，还需要进行大量的验证和确认工作才能进入临床。

另外，还可以考虑血液中神经炎症生物标志物，以及更好的脑血管功能障碍和疾病血液生物标志物，可以通过这些来丰富自己的菜单。

良好的管线设计，是让自己长盛不衰的秘密。

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*个人观点，仅供参考。

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诊断科学

诊断科学，产品和合规咨询顾问，打造了《IVD上市课》等系列课程，曾为多家国内外诊断公司提供战略咨询服务，提倡“从概念到市场”的理念，为诊断厂家提供产品和合规规划的参考方向，一起更早看到未来。使命：降低产品上市认知门槛。

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