近日，肿瘤免疫治疗先驱，美国科学院院士陈列平在红杉全球医疗健康产业峰会上以“癌症免疫治疗走向何方？”为题，深度讲解了癌症免疫疗法的发展及应用。并在报告中提到，目前免疫疗法在晚期癌症的治疗中占据着重大的角色，贡献度30%上下，为晚期的癌症患者带来了治愈的希望。图：陈列平院士线上分享报告
注：陈列平，博士，中科院客座研究员，中国科学院“海外百人计划”获得者，美国科学院外籍院士，美国耶鲁大学 UTC 癌症研究讲席教授，美国耶鲁大学癌症中心癌症免疫学研究项目联合主任，耶鲁大学医学院免疫学、皮肤病学和肿瘤内科学教授。近十年来，肿瘤免疫疗法俨然成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗之外的第五大肿瘤治疗方式。免疫治疗具有其独特的优势，能更加精准地识别肿瘤细胞、杀死肿瘤细胞，同时不会对正常细胞造成过多的损伤。值得注意的是，肿瘤免疫治疗还能激发机体长期的免疫记忆，即使治疗停止后，也能持续监控并清除可能复发的肿瘤细胞。
目前，肿瘤免疫疗法分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)、免疫细胞治疗（CAR-T、TCR-T、TIL、NK等）、肿瘤疫苗（provenge，cimavax）、以及非特异性免疫调节剂（白介素、干扰素、免疫调节剂等）。目前进展最快的是PD-1/PD-L1抗体类的免疫检查点抑制剂以及以CAR-T为首的细胞治疗，今天小编就为大家分享下CAR-T细胞疗法在血液肿瘤、实体肿瘤方面的治疗进展情况。
CAR-T细胞治疗是经基因工程改造的T淋巴细胞，可表达识别肿瘤细胞表面抗原的受体，并导致T细胞杀死肿瘤细胞。美国食品药品监督管理局 (FDA) 已经批准7种 CAR-T 细胞治疗药物用于治疗血液肿瘤：B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤。
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图源：Of Studies
同时，FDA还批准了2种T细胞疗法，用于治疗黑色素瘤、滑膜细胞肉瘤等实体肿瘤。我国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市了6种 CAR-T 细胞治疗药物。2024年11月4日，全球顶级期刊JAMA发表了一项综述，详细阐述了CAR-T等T细胞疗法的治疗进展。
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与标准化疗序贯干细胞移植相比，CAR-T细胞治疗改善了大 B 细胞淋巴瘤患者的4年总生存率 (54.6% vs 46.0%)；
儿童急性淋巴细胞白血病患者经 CAR-T细胞治疗后可获得持久缓解，3年随访时48%的患者存活且无复发；
在既往接受过1-4线非CAR-T细胞治疗的多发性骨髓瘤患者中，与标准治疗相比，CAR-T细胞治疗延长无治疗缓解时间（在1项研究中，CAR-T细胞治疗的无进展生存期为13.3个月，而标准治疗为4.4个月）。
CAR-T细胞疗法大大延长了血液肿瘤患者的生存周期。CAR-T细胞疗法克服重重障碍，攻坚实体瘤，疗效显著
CAR-T细胞疗法作为最有前途的肿瘤免疫疗法之一，在治疗血液肿瘤方面取得了非凡的进展，但其在实体瘤中的应用仍然困难重重。但是通过科学家们的不懈努力，日夜攻坚，CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面也取得了不错的成绩。2024年5月，北京大学肿瘤医院齐长松教授团队在顶级期刊Journal of Clinical Oncology（IF 45）上发表题为“Safety and Efficacy of CT041 in Patients With Refractory Metastatic
Pancreatic Cancer：A Pooled Analysis of Two Early-Phase
Trials”的研究论文，报告了两项探索性临床试验的汇总分析结果，评估靶向CLDN18.2 CAR-T细胞药物在既往治疗过的胰腺癌(PC)患者中的作用。[3]该研究联合队列包括24例晚期PC患者。其中5例(20.8%)患者曾接受过1线治疗，19例(79.2%)患者接受过≥2线治疗。研究数据显示靶向CLDN18.2 CAR-T细胞疗法的总有效率为16.7%，疾病控制率为70.8%。输注后的中位无进展生存期(mPFS)为3.3个月(95% CI,
1.8至6.2)，中位总生存期(mOS)为10.0个月(95% CI, 5.5至17.6)。中位缓解持续时间(mDoR)为9.5个月(95% CI,
2.6至未达到)，12个月时DoR率为50% (95% CI, 5.8至84.5)。取得部分缓解/病情稳定的患者的mPFS (6.0 vs 1.0个月，P < 0.001)和mOS (17.6 vs 4.0个月，P < 0.001)较进展性疾病组延长。17例(70.8%)患者的CA19-9水平降低了至少30%。在既往治疗进展后的转移性PC患者中，靶向CLDN18.2 CAR-T细胞药物显示出可耐受的安全性和令人鼓舞的抗癌疗效信号。2023年9月，著名期刊Cancer Communications上发表了题为“Combined local
therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a
proof-of-concept treatment strategy”的研究论文，证明了局部治疗联合CAR-GPC3
T细胞治疗对晚期肝细胞癌患者的治疗显著有效。[4]这项研究中，两名下腔静脉瘤栓进展迅速的GPC3阳性肝细胞癌患者都接受了针对肝脏病变和下腔静脉瘤栓的局部治疗，并输注了CAR-GPC3
T细胞，实现无病生存（disease-free survival，DFS）5年以上的和总生存（Overall
survival，OS）8年以上。同时，CAR-T细胞疗法可导致可逆性急性毒性，例如约40%-95%的患者出现细胞因子释放综合征，约15%-65%的患者出现神经系统疾病。科学家们正在开发的新型 CAR-T 细胞疗法旨在增加疗效、减少不良反应和治疗其他类型的肿瘤。近日，在第十二届全国生物治疗大会上，上海细胞治疗集团董事长兼CEO、上海大学医学院副院长、上海细胞治疗研究院院长钱其军教授，以“新一代无培养即时型自体闪CAR-T细胞药物研发及临床研究进展”为题，分享了上海细胞治疗集团近期的研究成果。[5]
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图：钱教授在第十二届全国生物治疗大会作报告
钱其军教授分享到，目前上市的CAR-T产品均采用慢病毒或逆转录病毒载体，其生产工艺已经非常成熟。要实现治愈性疗效、低成本、即时性CAR-T细胞药物，迫切需要开发新型高效、安全、低毒的基因写入系统，并实现全球自主研发的独立知识产权。上海细胞治疗集团开发具有全球独立自主知识产权的高效、低毒的JL基因写入系统及新一代无培养即时型闪CAR-T制备，将CAR-T制备时间从10天左右大幅缩短至30小时乃至6个小时，剂量降低至传统水平的1/20-1/40，极大地降低个性化制备成本及患者等待时间，长期深度清除病变细胞，给患者带来治愈性治疗的希望。基于技术创新与工艺升级，全球首个覆盖全B细胞三靶点的纳米抗体闪CAR-T及自分泌PD1抗体的肿瘤微环境依赖型的驼人纳米抗体闪CAR-T进入IIT临床研究，多例病人取得完全缓解。
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CAR-T等肿瘤免疫疗法的出现，革新了癌症治疗的方式，让更多的癌症患者获得了治愈的希望。同时，随着科学家们的不懈努力，更多的临床研究的开展以及药物的创新，在患者得到有效治疗的同时，也将获得更好的治疗体验，更高疗法、更低成本、更低毒副作用，让癌症患者获得更好的生活品质。[1] 红杉资本·美国院士陈列平：让30%癌症晚期患者“复活”的免疫疗法（3700字）.文章来源于：仙人掌的充电桩
[2] Brudno JN, Maus MV, Hinrichs CS. CAR T Cells and T-Cell Therapies for Cancer: A Translational Science Review. JAMA. Published online November 04, 2024. doi:10.1001/jama.2024.19462
[3] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02314
[4] Shi, Yaoping et al. “Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy.” Cancer communications (London, England) vol. 43,9 (2023): 1064-1068. doi:10.1002/cac2.12472
[5] 上海细胞治疗集团自主创新创立即时、高疗效、低成本“闪CAR-T”药物平台，获得阶段性临床开发进展，获邀在多个专业平台进行创新分享.文章来源于： 上海细胞治疗集团
