复发多发性骨髓瘤如何治疗?双靶向CAR-T细胞疗法临床试验数据公布,总缓解率92%!

学术   2024-08-09 18:04   上海  


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多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病,在很多国家是血液系统 第2位常见恶性肿瘤,多发于老年,目前仍无法治愈。


在过去10年里,多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进步,患者的生存率不断提高,但仍然是一种不可治愈的疾病,几乎所有的患者最终都会复发。


复发多发性骨髓瘤的治疗

首次复发:治疗目标是获得最大程度的缓解,延长无进展生存(PFS)期。尽可能选用含蛋白酶体抑制剂(卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米)、免疫调节剂(泊马度胺、来那度胺)达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂(塞利尼索)等的3~4药联合化疗。再次获得PR及以上疗效且有冻存自体干细胞者,可进行挽救性ASCT。


多线复发:以提高患者的生活质量为主要治疗目标,在此基础上尽可能获得最大程度缓解。应考虑使用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂、细胞毒药物等的2~4药联合化疗。


侵袭/症状性复发与生化复发:侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动治疗。对于无症状的生化复发患者,受累球蛋白上升速度缓慢,仅需观察,建议3个月随访1次;这些患者如果出现单克隆球蛋白增速加快(如3个月内增加1倍)时,才应该开始治疗。


复发后再诱导治疗方案选择原则见图1,建议换用不同作用机制的药物、或者新一代药物联合化疗。临床上应根据患者对来那度胺或硼替佐米的耐药性选择合适的联合化疗方案。对于伴有浆细胞瘤的复发患者,使用含细胞毒药物的多药联合方案。选择含达雷妥尤单抗治疗方案的患者,用药前应完成血型检测;与输血科充分沟通;输血科备案患者信息,如患者输血,需使用专用试剂配血。


再诱导治疗后,如果有效,建议持续治疗直至疾病进展或不可耐受的毒副作用。


图1:复发后再诱导治疗方案选择原则流程图

复发患者可使用的方案 


首先推荐进入适合的临床试验,其余新药方案详见流程图(图1),尚可选用以下方案: 

1.嵌合抗原受体 T 细胞(CAR‑T)(临床试验、研究者发起的研究)。 

2.地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米(dCEP±V)。
 
3.地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/ 依托泊苷±硼替佐米(dT‑PACE±V)。 

4. 条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植。

CAR-T细胞治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)


CAR-T细胞疗法,通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造,从而实现对癌细胞的识别和杀伤,目前,FDA已经批准了多款CAR-T细胞疗法上市,用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液类肿瘤。

尽管靶向BCMA CAR-T细胞疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)中取得了较高的治疗效果,但单靶点免疫治疗仍存在原发性耐药和复发的问题。

2024年4月20日,徐州医科大学曹江、郑骏年、徐开林等人团队在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊发表了题为:Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial 的研究论文。该研究开发了一种双特异性BCMA和CD19靶向的CAR-T细胞疗法——BC19 CAR-T细胞疗法,并在1/2期临床试验中验证了该疗法安全性和有效性。

在50名复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者中,总体缓解率为92%,中位无进展生存期为19.7个月,中位总体生存期为19.7个月。这些数据表明,双特异性BC19 CAR-T细胞治疗 R/R MM 患者是可行、安全且有效的。


研究团队设计了一种含有抗BCMA单链可变片段(scFv)和人源化抗CD19 scFv的第二代双特异性BC19-CAR,开发了双特异性BCMA和CD19靶向的CAR-T细胞疗法——BC19 CAR-T细胞疗法,该研究报告了BC19 CAR-T细胞疗法的临床前结果,以及在1/2期临床试验中接受治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的治疗结局。


研究团队在50例R/R MM患者中进行了一项开放标签、单臂、1/2期临床试验,该临床试验的主要终点是安全性。在接受BC19 CAR-T细胞疗法的输注治疗后,耐受性良好,达到了主要临床终点,有8%的患者发生了3级或更高级别的细胞因子风暴,4%的患者发生了1级神经毒性事件。


结果显示,患者的总缓解率达92%,中位无进展生存期为19.7个月,中位总生存期为了19.7个月,中位持续缓解时间尚未完成,1年总生存率为85%。

结 语


总体而言,这项1/2期临床试验表明,BCMA和CD19双特异性CAR-T细胞疗法是治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的一种可行、安全且有效的策略。
参考文献:
1. 中国多发性骨髓瘤诊治指南(2022年修订)
2. https://www.nature.com/articles/s41467-024-47801-8
以上内容仅为知识科普。

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