如何提前预测“百万抗癌药”CAR-T细胞药物疗效？这项研究给出答案...

学术 2024-07-15 18:05 上海

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一针上百万，一直是CAR-T细胞疗法身上最大的“标签”。同时，有些患者接受CAR-T细胞治疗还可能会出现严重不良事件导致“财命两空”的结局。

价格昂贵加上可以预见的毒副作用，在一定程度上让医生在开出CAR-T细胞处方时如履薄冰。

科学家们一直在想办法，不断尝试通过各种途径来降低CAR-T疗法的成本。如果能够有一种指标可以直接预测接受CAR-T细胞治疗后的疗效，从“降成本“+”预测准”两手出发，精准筛选更可能从中获益的人群，增大药物的可及性并精准预测疗效相辅相成，使更多的患者从中获益。所以，目前迫切需要用于识别接受CAR-T细胞治疗后预后更好的患者的生物标志物。

近期，国际权威肿瘤学术期刊《前沿肿瘤学》(Front Oncol)发表了一篇评论文章，重点介绍了肠道菌群与CAR-T细胞疗法之间的关系，并提出肠道菌群是预测和改善未来CAR-T细胞治疗临床结果的生物标志物。该评论文章标题为“Targeting the gut microbiota to enhance the antitumor efficacy and attenuate the toxicity of CAR-T cell therapy: a new hope?”

图源 | www.frontiersin.org

近些年，多项研究表明癌症患者的肠道菌群与健康个体的肠道微生物群非常不同，提示肠道菌群可能是会促进癌症的发生。

肠道菌群除了其促癌特性外，最近的临床前研究和临床研究还表明，肠道菌群还和手术、化疗、放疗和免疫疗法的疗效以及副作用相关：

1. 肠道菌群影响化疗的疗效

肠道菌群可以直接改变抗肿瘤药物的代谢降低治疗效果，失调与严重的副作用相关。例如，多项研究表明，5-FU化疗通过增加葡萄球菌和梭状芽孢杆菌属的丰度并降低肠杆菌科、乳酸菌和拟杆菌的丰度来诱导肠道菌群失调，从而加剧小鼠癌症模型和癌症患者的严重副作用。

2. 肠道菌群影响放疗的疗效差异

肠道菌群的消耗会降低放疗疗效，与预后密切相关，可能会导致放射性肠病。

在一项研究中，粪便移植改善了受辐照小鼠的胃肠道功能，并防止了辐射诱导的死亡。

3. 肠道菌群增强免疫治疗疗效

肠道微生物群在癌症免疫治疗中不可或缺。有研究报道显示抗生素治疗减少了肠道微生物群负荷导致免疫治疗反应失败。

还有科学家通过将治疗疗效较好患者的粪便微生物群移植到小鼠中可提高疗效。

肠道菌群调节对癌症治疗疗效预测和对副作用的预测

图源 | www.frontiersin.org

以往，我们看到更多的是CAR-T细胞疗法的“神奇”之处，往往忽略了CAR-T细胞在许多病人身上观察到的临床益处可能是有代价的。在高达1/3的患者中，会出现与诱导强大的免疫效应反应直接相关的显著毒性，最常见的免疫介导毒性是细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这也是CAR-T细胞疗法面临的主要挑战。

在CAR-T细胞疗法治疗效果以及毒性预测方面，测一测肠道菌群是不是可以做到？下面，我们一起来看几个具体研究数据。

第一个是纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）和宾夕法尼亚大学开展的研究。这个研究里是200多名接受CAR-T细胞治疗的患者（非霍奇金淋巴瘤[NHL]患者和急性淋巴细胞白血病[ALL]患者）。

研究者分析了这些患者的粪便微生物群组成，发现在CAR-T细胞治疗之前获得的基线粪便样本在门水平上细菌是有差异的。根据抗生素治疗情况对患者进行分层，这时发现了CAR-T细胞治疗前的抗生素与较差的OS和PFS相关。进一步验证发现，对CAR-T细胞治疗有反应的患者在治疗前肠道菌群更具多样性，并且一般有特定的细菌。

第二个研究是由德国和美国的科学家进行，他们建立了一个接受CAR-T细胞的大型淋巴瘤患者队列，同样观察到在CAR-T细胞输注前抗生素治疗与癌症复发/疾病进展发生率增加和OS降低。此外，基于探索微生物组的治疗结果预测的机器学习方法，拟杆菌属、瘤胃球菌属、真细菌属和阿克曼西亚属被确定为治疗反应性的主要潜在驱动因素。

在一项针对B细胞淋巴瘤和白血病患者的多中心研究中，研究者研究了肠道微生物群在CAR-T细胞毒性中的作用，也证实了抗生素治疗对肠道菌群的伤害，与生存期缩短和神经毒性增加有关。

另一项研究中，研究人员调查了复发/难治性MM，NHL或ALL患者的CAR-T细胞毒性。在CAR-T细胞输注之前、CAR-T细胞输注期间但在CRS发展之前、活动性CRS期间以及CAR-T细胞输注后最多14天收集粪便样本纵向监测微生物群变化。严重的CRS与几种肠道微生物群的丰度变化有关。

从上面几个研究中可以看到，肠道菌群可以预测和前瞻性地决定CAR-T细胞疗法的疗效和毒性，为提高CAR-T细胞疗法的疗效提供了新的靶点。对于肿瘤患者来说，如果考虑接受CAR-T细胞治疗，应该如何调节肠道菌群，以优化菌群组成来助力治疗呢？

最直接的是通过粪便移植，可以直接改善癌症患者肠道微生物群的多样性和功能。但是实际操作上，其实饮食是调节微生物组成和功能的关键手段。例如长期热量限制、间歇性禁食、短期饥饿、高纤维饮食、生酮饮食和发酵食品，已得到广泛研究并已被证明可以提高癌症治疗的抗肿瘤功效。此外，益生元以及益生菌的补充对于肠道菌群的构建开辟了新的可能性。

利用肠道微生物群增强CAR-T细胞功效同时降低毒性的潜在策略

图源 | www.frontiersin.org

结语

越来越多的研究强调了肠道菌群在影响癌症治疗疗效及其副作用方面的关键作用。同样，临床前和临床研究结果也支持肠道菌群在CAR-T细胞疗法的反应和毒性中的关键作用，这表明调节肠道菌群是一种很有前途的治疗策略，可以增强CAR-T细胞疗法的抗肿瘤疗效和减弱毒性。

参考文献：

Peng-Fei Zhang , Dan Xie. Targeting the gut microbiota to enhance the antitumor efficacy and attenuate the toxicity of CAR-T cell therapy: a new hope?Front Immunol. 2024 Mar 15:15:1362133. doi: 10.3389/fimmu.2024.1362133. eCollection 2024.PMID: 38558812.

以上内容仅为知识科普。

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上海细胞治疗工程技术研究中心

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