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NK细胞的功能机制主要包括4个方面：
①释放溶解颗粒穿孔素和颗粒酶产生细胞毒作用；
②分泌IFN-γ等细胞因子介导免疫调节和清除作用；；
③上调死亡相关配体FasL、TRAIL等诱导靶细胞凋亡；
④通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-medicated cytotoxicity，ADCC）效应杀伤靶细胞。
近年来，随着长寿NK细胞的发现，人们逐渐认识到NK细胞具有免疫记忆功能。基于NK细胞快速的应答能力、独特的识别机制、强大的杀伤功能以及记忆特征，NK细胞已成为具有重要临床应用价值的免疫治疗细胞。
01
NK细胞抗肿瘤
NK细胞对肿瘤生长、侵袭和转移等发挥重要控制作用。然而，肿瘤细胞快速增殖会导致肿瘤微环境中葡萄糖、谷氨酰胺和氧气等营养物质缺乏，并积累大量腺苷、乳酸等代谢产物，造成NK细胞代谢障碍。研究表明，肿瘤微环境中NK细胞代谢改变可能是其功能受阻的一个重要因素。
2023年1月，哈佛医学院附属麻省总医院肿瘤研究中心的研究人员在Frontiers in Immunology（免疫学前沿）上发文“Natural killer cells suppress cancer metastasis by eliminating circulating cancer cells”，阐明NK细胞可以消除循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），进而抑制癌症转移（cancer metastasis）。
图源：Frontiers in Immunology
同时研究利用B16转移性黑色素瘤模型再次证明NK细胞能够清除肿瘤细胞，并通过与T细胞合作来减少肺部转移性肿瘤负担。
02
NK细胞抗病毒感染
NK细胞长期暴露于慢性病毒感染的炎症环境中会呈现免疫无能状态。持续HIV感染会导致NK细胞线粒体去极化和碎片化， OXPHOS和糖酵解速率降低，使NK细胞对CD16抗体刺激的反应减弱，IFN-γ产生减少。慢性乙肝患者外周血NK细胞mTORC1活性降低，EGR2、NR4A2和TOX等转录因子、LAG3和PD-L1等抑制性分子表达上调，呈现与耗竭T细胞相似的特征。
2023年12月，德国海德堡大学Adelheid Cerwenka团队在Front Immunol 期刊发表了题为“Hepatitis D infection induces IFN-β-mediated NK cell activation and TRAIL-dependent cytotoxicity”的研究，研究了自然杀伤(NK)细胞在HDV感染中的作用以及IFN-β在NK细胞激活中的角色。（注：丁肝病毒（HDV）是一种负链RNA病毒，能够感染肝细胞）
图源：Front Immunol
研究证实：在病毒感染过程中，NK细胞可以通过释放IFN-γ刺激细胞免疫应答，也可以直接杀灭被病毒感染的细胞。
03
NK细胞与肥胖问题
小鼠和人类研究均证明肥胖会增加癌症和感染发病率，在一定程度上与肥胖导致NK细胞功能障碍有关。饮食诱导或转基因肥胖模型小鼠感染流感病毒后，脾和肺组织中NK细胞数量和细胞毒性显著降低，更易因肺部感染而死亡。肥胖儿童和成年人循环NK细胞比例降低，IFN-γ分泌较少，颗粒酶和穿孔素表达减少，且对肿瘤靶细胞的细胞毒性明显减弱。
2023年5月9日，爱尔兰Maynooth University的科学团队研究发现，目前最受欢迎的减肥药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，可以恢复人体内自然杀伤细胞（NK细胞）功能，使它们再次具备杀伤癌细胞的能力。
图源：Obesity期刊
研究结果显示，接受GLP-1治疗的肥胖者NK细胞的细胞毒性（cytotoxicity ）和干扰素-γ/颗粒酶B（interferon-γ/granzyme B）产生有所改善，另外在接受GLP-1治疗后，这些肥胖患者的NK细胞功能得到恢复。
结 语
