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CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法 ，近些年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，通过B细胞受体（BCR）依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化，与B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关。CD19被认为是一种重要的B细胞生物标记物，自1983年被发现以来，还被证实在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中表达，但在大多数B细胞肿瘤中高度保守。CD19被认为是B细胞相关血液肿瘤和自免疾病药物研发的重要靶点。目前，CD19靶向药的开发已取得巨大成功，全球监管机构已批准多款药物，详见下表。已上市的CD19靶向药绝大部分被批准用于治疗血液肿瘤，仅Uplizna被批准用于视神经脊髓炎谱系疾病(一种自身免疫性疾病）。
CD19 CAR-T细胞疗法是复发或难治性(RR)大B细胞淋巴瘤(LBCL)的潜在治愈性疗法。但是由于临床数据有限，在高龄患者中的应用仍然不足。但越来越多的研究证实，CAR-T细胞疗法在高龄患者中是可行和可耐受的。因此有研究者假设，CAR-T在高龄患者中是安全有效的，并开展一项多中心真实世界研究，评估了CAR-T治疗高龄RR LBCL患者的安全性和有效性。研究结果近日发表于《American Journal of Hematology》。![]()
该研究纳入美国7家中心年龄≥65岁、接受抗CD19 CAR-T治疗的RR LBCL患者共226例。132例(58%)患者接受axi-cel，37例(16%)患者接受tisa-cel，57例(25%)患者接受liso-cel。输注时的中位年龄为71岁(65-89岁)，26例(12%)为≥80岁。143例(63%)为男性，205例(91%)为白人。ECOG PS≥2的患者27例(13%)。HCT-CI中位数为1，45例(22%)的评分≥3。110例(51%)患者存在乳酸脱氢酶(LDH)水平升高。23例(19%)存在大包块，177例(82%)为晚期，146例(71%)存在结外受累。24例(11%)为高级别B细胞淋巴瘤(HGBL) (HGBL-NOS n=9；双打击或三打击淋巴瘤n=15)。既往治疗的中位数为2线，104例(46%)既往治疗≥3线，44例(19%)既往使用过苯达莫司汀。47例(21%)患者接受过干细胞移植(SCT)，包括45例自体SCT和2例异基因SCT。
117例(52%)患者接受了桥接治疗，包括化疗联合或不联合CD20单抗(71例)、CD20单抗联合或不联合类固醇(3例)、来那度胺为基础治疗(9例)、单独使用类固醇(4例)、单纯放疗(22例)；放疗加化疗和/或CD20单抗(n=8)。67%的患者对桥接治疗有反应，完全缓解和部分缓解(CR和PR)率分别为8%和29%。细胞因子释放综合征(CRS)发生率为75%(7%≥3级)，免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率为52%(26%≥3级)(表2)。3例患者发生5级CRS和/或ICANS。住院时间中位数为12天。至CRS发作的中位时间为3天，中位持续时间为4天。至ICANS发作的中位时间为6天，ICANS的中位持续时间为6天。基于年龄分层时≥3级CRS (p=0.49)和ICANS (p=0.37)的发生率无差异，而ECOG PS≥2 (p=0.007)、LDH升高(p=0.003)和既往治疗线(2和≥3 vs 1线；p=0.04)与较高的≥3级ICANS发生率相关，CAR-T产品类型也有差异(axi-cel 34%，tisa-cel 11%，liso-cel 18%；p=0.002)。治疗CRS和/或ICANS的药物包括托珠单抗，56% (n=126)；皮质类固醇，47% (n=106)；其他生物制剂(anakinra、司妥昔单抗和巴利昔单抗)，4% (n=10)。19% (n=42)的患者需要入住ICU， 15% (n=33)的患者发生感染并发症，6% (n=13)的患者出现心脏或血管并发症，3% (n=6)的患者出现静脉血栓栓塞。25% (n=56)的患者报告低丙球蛋白血症。在第30天，分别有9% (n=17)、39% (n=76)和34% (n=66)的患者出现明显贫血(血红蛋白<8g/dL)、血小板减少(血小板计数<50 X103/μL)和中性粒细胞减少(ANC<1 X103/μL)(表2)。![]()
对CAR-T治疗反应的患者达到最佳反应的中位时间为30天。第30天的ORR为83%，CR为50%，PR为33%；最佳ORR为86%，CR为62%，PR为24%。大包块疾病(45% vs 72%)；p=0.02)， LDH水平升高(55% vs. 72%；P=0.01)以及需要桥接治疗(53% vs. 71%；p=0.009)与较低的CR率相关。CAR-T治疗后中位随访18.3个月。中位DOR为13.0个月， 6个月和12个月DOR率分别为61%和53% (图1A)。CAR-T输注后的中位PFS为6.9个月，6个月和12个月PFS率分别为54%和44% (图1B)。CAR-T输注后的中位OS为19.1个月， 6个月和12个月OS率分别为71%和61%(图1C)。105例患者复发，33例患者在随访期间发生NRM。CAR-T输注后第30天的累积复发(或进展)率为9.3%，第90天为26.0%，第180天为35.5%。第30天NRM率为4.4%，第90天为8.9%，第180天为10.9% (图1D)。![]()
不同年龄组(p=0.99)(图2A)、CAR-T产物类型(p=0.28)(图2B)以及HCT-CI评分(p=0.54)(图2C) 的PFS均无显著差异。![]()
ECOG PS评分≥2的患者PFS较差(HR=1.71，p=0.04)(图2D)在校正年龄和性别的多因素分析中，ECOG PS评分≥2、大体积疾病、III-IV期疾病、结外受累、LDH升高、既往苯达莫司汀暴露和需要桥接治疗仍是PFS的预后因素。此外与接受2或≥3线CAR-T治疗的患者相比，接受1线CAR-T治疗的患者的PFS有改善的趋势(p=0.13)。
在竞争风险模型中，基于临床特征和治疗变量的NRM率没有统计学上显著差异，包括患者年龄组，特别是≥80岁患者(p=0.38)。
该回顾性研究纳入≥65岁、接受抗CD19 CAR-T治疗的RR LBCL患者共226例，中位年龄为71岁。最佳ORR和CR率分别为86%和62%。输液后中位随访时间为18.3个月。中位PFS为6.9个月，6个月和12个月 PFS率分别为54%和44%。第180天NRM为10.9%，主要是由于感染，且不受年龄组的影响。≥3级细胞因子释放综合征和神经毒性分别有7%和26%。在单因素分析中，无论年龄组还是CAR-T类型，PFS均无显著差异，而ECOG PS≥2、LDH升高、大包块、晚期、结外受累、需要桥接治疗和既往苯达莫司汀暴露与PFS缩短相关。该研究支持CAR-T在高龄患者中的应用，包括年龄≥80岁的患者。接受CAR-T治疗的年龄对安全性、生存率和NRM结局没有影响。高龄患者不应该仅仅基于实际年龄就被排除在接受CAR-T治疗之外。Tun AM, et al. Anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy in older patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma: A multicenter study.Am J Hematol . 2024 Jun 4. doi: 10.1002/ajh.27381.
