究竟什么原因导致癌症患者死亡？免疫细胞疗法攻克晚期实体瘤

学术 2024-10-15 18:01 上海

癌症，人类疾病史上最大的梦魇之一，因其复杂性和难治愈性,被称为“众病之王”。近年来，由于饮食、环境、人口的老龄化等因素，全球癌症发病率不断增长，癌症作为主要死因的情况日益突出。

根据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据，中国已经成为了名副其实的癌症大国。作为世界上的人口大国，中国的癌症数据不容乐观，不论是新发人数还是死亡人数，中国都位居全球第一。

同时，癌症正在逐渐年轻化。

2023年9月，浙江大学医学院公共卫生学院大数据健康科学系李雪研究员、浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授等在著名医学期刊BMJ Oncology 上发表的一篇题为：Global trends in incidence，death，burden and risk factors of early-onset cancer from 1990 to 2019 的研究论文，研究表明：近30年来，全球50岁以下的癌症新发病例增加了79%，癌症死亡人数增加了27.7%。其中乳腺癌发病率最高，气管癌和前列腺癌的发病率增长最快；乳腺癌、气管癌、支气管癌、肺癌、胃癌和结直肠癌的死亡率最高。^[1]

今天我们不讨论癌症是多么可怕，癌症统计数据提示的癌症防治形式是多么严峻。

我们仔细想一想，究竟什么原因导致癌症患者死亡？

超过90%的癌症相关死亡与癌症转移有关

癌症的发生发展是一个动态的、多方面的过程，在这个过程中正常细胞会因为生物因素、物理因素、化学因素等影响转变为癌细胞，这些细胞会不受控制地增殖、逃避免疫系统追杀、对程序性死亡产生抵抗能力、刺激血管生成，同时获得侵袭能力并可以通过血液流动在远端器官建立新的根据地从而形成远端转移，也就是“癌症转移”。

有研究数据显示，绝大多数癌症患者并非死于原发性肿瘤，而是死于癌症转移，转移性癌症患者的5年生存率远低于局部癌症患者，超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。^[2]

癌症转移一般分为七步：

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），上皮细胞向间充质细胞转化的一个过程，上皮细胞失去顶基细胞极性，失去粘附性并获得间充质细胞的表型，获得间充质细胞迁移能力以促进转移和耐药性。

血管生成；

侵袭表型的获取；

内渗进入血管，循环肿瘤细胞（CTC，Circulating Tumor Cell）形成；

外渗和定植；

肿瘤微转移灶形成（静息或休眠期肿瘤细胞）；

肿瘤巨转移灶。

下图生动地展示了从原发肿瘤到转移瘤形成的各个阶段。

转移选择的癌细胞，具有动态重新编程能力，以适应不同压力、逃避免疫监视和颠覆宿主组织生物学，以促进肿瘤的远处转移。

因此，转移性癌症患者的治疗相当困难，极具挑战性。在过去二十年，随着 ICI、靶向药物和抗体药物偶联物（例如 Her2 +乳腺癌）的出现，显着提高了癌症患者总体生存率，但是面对转移性癌症，大多数的癌症治疗都显得疗效甚微。自从2017年全球第一款CAR-T细胞药物 Kymriah 在美国获批，现代医学逐渐从分子治疗迈入细胞治疗领域，科学家开始探索细胞疗法在转移性癌症治疗方面的效果，并取得了不错的临床结局。

免疫细胞疗法抗战转移性实体瘤，疗效显著.

01、TIL细胞疗法成功“治愈”全身转移性乳腺癌

2017年10月，《华尔街日报》报道了一名全身转移性乳腺癌患者，在美国国家癌症研究所接受肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs）注射后，两年来多次检查体内均未发现癌细胞。

2003年，Judy Perkins确诊为早期乳腺导管原位癌，手术切除了整个乳房及腋下所有的淋巴结；2013年，Judy Perkins癌症复发，并已转移到胸骨，胸壁，心包附近以及肝脏，常规临床治疗方法已经无法起到效果，2015年Judy Perkins接受TIL细胞治疗，随后两年内多次检查体内均未发现癌细胞，2019年3月，Judy Perkins在参加美国患者合作伙伴会议后，还谈到了她接受免疫细胞疗法治疗转移性4期乳腺癌的经历。

02、NK细胞疗法治疗晚期复发非小细胞肺癌，6个月后，肿瘤缩小近一半

2022年12月，Respir Med Case Rep杂志上分享了NK细胞疗法治疗晚期复发非小细胞肺癌的病例报告，结果显示：患者在临床症状和生活质量方面都取得了良好的反应，6个月后，原发肿瘤缩小近一半。^[3]

2019年5月，60岁的男性被诊断为非小细胞肺癌，接受了一线治疗（3个周期的卡铂650mg加紫杉醇300mg联合放疗）。

2020年5月，患者病情发生进展，并多处转移，随后接受4个周期的培美曲塞（500 mgx2）、卡铂（150 mgx2、450 mgx1）、帕博利珠单抗（4mlx2）二线治疗。

由于患者病情严重，2020年10月，患者接受了6个疗程的NK细胞治疗，每3周输注一次，输注6次。联合治疗后，干咳、胸痛症状消失，患者饮食改善，生活质量明显改善。

2021年3月和2021年9月的PET/CT扫描显示，与初诊断肿瘤的大小相比，该肿瘤大小缩小近一半，另外两侧纵隔淋巴结和锁骨上淋巴结消失。

03. 靶向CLDN18.2 CAR-T细胞疗法治疗晚期胰腺癌，疾病控制率达70.8%

2024年5月，北京大学齐长松教授团队在Journal of Clinical Oncology（IF 45）在线发表题为“Safety and Efficacy of CT041 in Patients With Refractory Metastatic Pancreatic Cancer：A Pooled Analysis of Two Early-Phase Trials”的临床研究，该研究报告了靶向CLDN18.2 CAR-T细胞疗法治疗晚期胰腺癌，疾病控制率可达70.8%。^[4]

该研究联合队列包括24例晚期胰腺癌患者。其中5例(20.8%)患者曾接受过1线治疗，19例(79.2%)患者接受过≥2线治疗。

靶向CLDN18.2 CAR-T细胞治疗过程中，最常出现的3级或以上不良事件是预处理相关的血液学毒性。细胞因子释放综合征(CRS)和胃肠道紊乱是报道最多的1级或2级不良事件。

其总有效率为16.7%，疾病控制率为70.8%。输注后的中位无进展生存期(mPFS)为3.3个月(95% CI, 1.8至6.2)，中位总生存期(mOS)为10.0个月(95% CI, 5.5至17.6)。中位缓解持续时间(mDoR)为9.5个月(95% CI, 2.6至未达到)，12个月时DoR率为50% (95% CI, 5.8至84.5)。取得部分缓解/病情稳定的患者的mPFS (6.0 vs 1.0个月，P < 0.001)和mOS (17.6 vs 4.0个月，P < 0.001)较进展性疾病组延长。17例(70.8%)患者的CA19-9水平降低了至少30%。在既往治疗进展后的转移性PC患者中，CT041显示出可耐受的安全性和令人鼓舞的抗癌疗效信号。

结语

免疫细胞疗法的出现，革新了癌症治疗的方式。近日，被誉为"CAR-T细胞疗法之父"的Carl June教授为首的研究者在国际顶级期刊Nature发文详细阐述了CAR-T免疫细胞疗法在癌症以及其他疾病领域的应用，免疫细胞疗法成为治愈人类疾病最重要的方法之一，同时强调了对免疫细胞疗法的特异性和安全性的关注。^[5]科学家为了让免疫细胞疗法可能具有更好的抗肿瘤活性和更低的毒性，探索不同的细胞给药时间表和方式，以优化治疗效果并减少副作用。在2024年第27届美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上，上海细胞治疗集团联合扬州大学报道了一种全新、有效且安全的基因写入系统--JL转座子系统，该 JL转座酶和太质粒的JL转座子系统具有高转座效率和低DNA细胞毒性特征，基于JL转座子系统制备的CAR-T细胞具有细胞活率高、癌变风险低、低T细胞细胞毒性以及肿瘤细胞杀伤活力强的特点。

图：高效率及高安全性JL转座系统开发策略

随着越来越的的科学临床研究的开展，免疫细胞疗法有望成为对抗癌症，特别是转移性癌症最有效的治疗方式之一，让更多的患者获得更加有效的治疗，更高质量的生活。

参考文献：

[1] Zhao J, Xu L, Sun J, et al. Global trends in incidence, death, burden and risk factors of early-onset cancer from 1990 to 2019BMJ Oncology 2023;2:e000049. doi: 10.1136/bmjonc-2023-000049

[2] Maria Castaneda, Petra den Hollander, Nick A. Kuburich, et al. Mechanisms of cancer metastasis. Seminars in Cancer Biology,Volume 87,2022,Pages 17-31,ISSN 1044-579X,https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.10.006.

[3] Nguyen TMT, Van Tran K, Ta VT, Tran LM, Tran CK, Trinh HL, Ta DT, Nguyen BT, Tran TH. A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer. Respir Med Case Rep. 2022 Dec 29;42:101804. doi: 10.1016/j.rmcr.2022.101804. PMID: 36845645; PMCID: PMC9945779.

[4] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02314

[5] CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06243-w

以上内容仅为知识科普。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MDI2NTMzMA==&mid=2651717115&idx=1&sn=4ae402bab784f4bf608c3df262e16b11

上海细胞治疗工程技术研究中心

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