NK细胞：人体免疫的第一道防线 | 定期回输NK免疫细胞，重塑免疫！

学术 2024-07-28 18:02 浙江

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自然杀伤（NK）细胞对人类免疫的各个方面都至关重要，其通过直接细胞毒性或协调更广泛的免疫反应发挥作用。NK细胞是起源于淋巴的细胞毒性先天免疫细胞。1973年，人们发现了一种非T非B淋巴细胞亚群可有效杀死被抗体识别的细胞，随后首次被描述为“null”杀伤细胞。后来，有报道称这种细胞能够杀死各种类型的肿瘤细胞，并创造了术语“自然”杀伤细胞。NK细胞不仅在抗肿瘤反应中发挥作用，而且在抵抗微生物感染方面也发挥作用。

目前，与年龄相关的免疫反应下降对人类对抗疾病构成了严重挑战。与年龄相关的免疫系统衰退并不局限于一种细胞类型，而是影响先天和适应性免疫系统中的多个细胞，这些细胞是诱导最佳免疫保护所必需的。针对炎症、细胞衰老、微生物组紊乱和线粒体功能障碍等疾病和衰老特征进行干预，可改善人类的免疫反应和整体免疫恢复力。

此外，随着年龄的增长，NK细胞的功能也下降，细胞毒性较差，细胞因子和趋化因子的分泌受损，影响其他免疫细胞类型。研究表明，随着年龄的增长，受刺激的NK细胞产生较少的IFN-γ，这会进一步影响DC成熟和T细胞分化。

NK细胞在抗肿瘤和抗感染中，发挥着不可替代的作用

之前，北京协和医院感染内科主任李太生教授团队国际权威杂志Aging上发表了题为“Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults”的研究文章，分析了1068名健康人外周血淋巴细胞及其亚群随着年龄变化因素数量和比例发生的改变。

图源 | Aging

研究分析表明，在青年（19~44岁）、中年（45~64岁）、老年（65~80岁）人群中，随着年龄增加，特异性免疫中发挥细胞免疫功能的T细胞不管是在数量上，还是在功能上均发生不同程度的降低；

图源 | Aging

发挥特异性免疫功能的B细胞数量总体保持稳定，而免疫核心NK细胞亚群中，其数量从青年到老年总体呈增加趋势，中年略有降低；虽然单个细胞功能或有降低，总体功能保持稳定水平。

由此可见，NK细胞尤其在维持中老年人健康，保持抗感染和抗肿瘤功能中发挥着不可替代的作用。因此，针对中老年人，或者亚健康、免疫力低下的人群，进行NK等免疫细胞的回输能够提高个人的身体机能。

NK细胞治疗肿瘤，潜力无限

《临床肿瘤研究》杂志曾发布一项针对肺癌的2期临床试验。Hsp70（热休克蛋白70）在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法。

这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。

上图展示联合疗法中一个典型的成功案例，治疗1-2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。

国际权威杂志Cancer Reports上曾发表一个NK细胞治疗III期术后复发的结直肠癌患者的成功案例。

一位64岁女性患者，因肠梗阻和带血腹泻史就医入院。术后病理报告显示横结肠腺癌，淋巴结累及阳性(III期)。按照当时的结直肠癌治疗指南，需要在术后每2周进行FOLFOX辅助化疗方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)输注，持续6个月。但是因为患者具有多种过敏史导致了史蒂文约翰逊综合征（药物导致的一种可能危及生命的严重不良反应），无法进行辅助治疗。术后六个月PET随访显示，患者复发。

PET-CT扫描显示患者接受NK细胞治疗后

图源 | onlinelibrary.wiley.com

在医生的建议下，患者接受NK细胞治疗2个周期，二次治疗间隔3个月。随访3年，PET扫描发现没有发生复发的情况，并且患者对治疗耐受良好，没有免疫相关的不良反应。并且在结肠癌手术后3年的临床随访中，患者可以很好地进行日常活动。

结语

NK细胞作为人体机能的调节者，协调组织重塑，诱导免疫耐受，对抗感染和疾病的第一线防御者。NK细胞具有很强的功能和表型可塑性，能够响应环境变化，显著改变其行为和特性。

同时，NK细胞疗法不仅在血液肿瘤，还是转移性实体肿瘤，在正在进行的多项I/II期试验显示了可行性和潜在的疗效。NK细胞疗法的独特优势使它成为对抗肿瘤的多功能工具。在这个不断发展的环境中，NK细胞药物是有前途的药物，引导我们走向未来，癌症治疗不仅仅是一场战斗，而是一种个性化的、有针对性的、有效的治疗策略。

参考文献：

1. Targeting the hallmarks of aging to improve influenza vaccine responses in older adults. Immun Ageing.2023; 20: 23.

2. Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults

3. Budhi Ida Bagus. Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable case. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Sep;6(9):e1866. doi: 10.1002/cnr2.1866. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37439389.

4. Tianye Li , Mengke Niu , Weijiang Zhang, et al. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: recent advances and future directions. Front Immunol. 2024 Feb 9:15:1361194. doi: 10.3389/fimmu.2024.1361194. eCollection 2024. PMID: 3840457

以上内容仅为知识科普。

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上海细胞治疗工程技术研究中心

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