超越癌症,更高疗效,更低毒性,CAR-T细胞疗法的无限可能!

学术   2024-09-10 18:01   上海  


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随着CAR-T细胞疗法、TIL细胞疗法、TCR-T细胞疗法相继上市,免疫细胞疗法的治疗适应症从血液肿瘤拓展到实体瘤,逐渐被认为是继传统手术、化疗、放疗和靶向治疗后,肿瘤治疗领域未来可期的中流砥柱。

2010年,被誉为“CAR-T细胞疗法之父”的 Carl June 教授将CAR-T细胞疗法推进到人体临床试验,并成功“治愈”了多名白血病患者。2017年,美国FDA批准了首个CAR-T细胞疗法上市。目前,中国与美国分别已有6款细胞治疗产品(共12款)获批上市,成为众多肿瘤患者新的希望。本文将重点对CAR-T细胞疗法进行介绍。

CAR-T细胞疗法,即嵌合抗原受体T细胞疗法,是指通过基因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活,通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞,同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞,从而达到治疗肿瘤的目的,而且还可形成免疫记忆T细胞,从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。



图:CAR-细胞疗法的细胞制备、回输流程

目前,CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗方面取得了巨大的成功,科学家们也一直在努力将CAR-T细胞疗法应用于血液肿瘤以外的其他疾病、比如实体瘤、自身免疫性疾病等。

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CAR-T细胞疗法,超越癌症









 

2023年7月,以Carl June 教授为首的研究者在国际顶级期刊Nature 发表了题为“CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug”的文章,详细阐述了CAR-T细胞疗法潜在的治疗疾病领域,强调了对CAR-T疗法的特异性和安全性的关注,概述了CAR-T疗法超越癌症的未来治愈之路。

 
文章中说到,一些早期研究结果显示,CAR-T细胞疗法有可能在自身免疫疾病(系统性红斑狼疮、寻常型天疱疮、多发性硬化、多发性硬化症、1型糖尿病、哮喘)、纤维化疾病(心脏、肝脏、肺以及肾脏纤维化)、衰老相关疾病(肝脏纤维化、实体瘤、动脉粥样硬化、自然衰老)、感染性疾病(艾滋病、乙肝、丙肝、肺结核)等领域有着巨大的治疗潜力。

 图:CAR-T细胞疗法潜在的治疗疾病领域

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CAR-T细胞疗法的优势










1.“活的药物”:CAR-T细胞回输到患者体内后将有效识别肿瘤细胞,被激活并继续增殖,形成持续的杀伤力;同时,CAR-T细胞通过释放细胞因子等方式召集数量更多、种类更全的免疫细胞来协同作战。


化疗药物、抗体药物以及小分子靶向药物等血药浓度会随时间下降,CAR-T细胞疗法与这些疗法比起来具有更大的优势,可以说CAR-T细胞疗法是一种利用人体自身免疫细胞而制成的“活的药物”。


2. 无MHC限制性: CAR结构使T细胞越过MHC提呈机制直接识别肿瘤细胞,同时获得共刺激信号,被“一键激活”,这是CAR-T细胞疗法最大的优势,通过抗原抗体结合机制特异性识别肿瘤抗原,避免了肿瘤细胞通过MHC下调的逃逸机制;   


3. 可识别的抗原种类多:MHC只能提呈蛋白质片段(多肽),而CAR的抗原抗体机制可以识别细胞表面的蛋白质、多糖以及脂类蛋白,应用较为广泛。

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CAR-T细胞疗法的安全性










CAR-T细胞疗法具有其独特的毒副作用:细胞因子释放综合征(Cytokine release syndrome, CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)和血细胞减少症等。鉴别和管理CAR-T细胞毒性对于该疗法的安全和广泛应用至关重要,目前国内外权威的临床指南已经给出了科学的分级管理办法,结合临床治疗方案给出了明确的干预措施。同时,科学家们也正在开发新一代的CAR-T细胞,这些细胞可能具有更好的抗肿瘤活性和更低的毒性,探索不同的CAR-T细胞给药时间表和方式,以优化治疗效果并减少副作用。比如,在2024年第27届美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年会上,上海细胞治疗集团联合扬州大学报道了一种全新、有效且安全的基因写入系统--JL转座子系统,该 JL转座酶和太质粒的JL转座子系统具有高转座效率和低DNA细胞毒性特征,基于JL转座子系统制备的CAR-T细胞具有细胞活率高、癌变风险低、低T细胞细胞毒性以及肿瘤细胞杀伤活力强的特点

 

图3:高效率及高安全性JL转座系统开发策略

结 语


作为一款“活的创新药物”,CAR-T细胞疗法有望在治疗实体瘤和其他类型疾病方面取得更大的突破。随着技术的进步和成本的降低,CAR-T细胞疗法的可及性也将逐步提高,使更多患者受益。总之,CAR-T细胞疗法作为一种创新的癌症治疗方法,未来有望攻克当前的技术难点,进一步提高其疗效和安全性,为更多癌症患者带来希望。

参考文献


1. CAR T therapy beyond cancer: the evolution of a living drug 

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06243-w

2. SUN D, SHI X, LI S, et al. CAR‑T cell therapy: A breakthrough in traditional cancer treatment strategies  (Review)[J]. Mol Med Rep, 2024,29(3).

3. MELLATYAR H, SATTARI S, ASL A N, et al. Recent Advances and Challenges in Cancer Treatment with Car T Cell Therapy: A Novel Anti-cancer Strategy[J]. BioNanoScience, 2024.

4. CHEN Y, ABILA B, MOSTAFA KAMEL Y. CAR-T: What Is Next?[J]. Cancers, 2023,15(3): 663.

5. QIAN K, LI G, ZHANG S, et al. CAR‐T‐cell products in solid tumors:Progress,challenges, and strategies[J]. Interdisciplinary Medicine, 2024,2(2).

6. he JL Transposon System: A Novel, Efficient, and Safe Tool for Gene and Cell Therapy with Lower Cytotoxicity and Enhanced Transposition Efficiency

以上内容仅为知识科普。


上海细胞治疗工程技术研究中心
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