自然杀伤（Natural killer，NK）细胞是先天免疫系统的淋巴细胞，属于固有淋巴细胞（innate lymphoid
cells，ILCs）。NK细胞主要存在于血液和组织中，NK细胞具有识别肿瘤细胞和感染病毒细胞的能力，能直接攻击这些细胞，并参与多种细胞免疫应答的调节。随着对NK细胞的研究深入，科学家们广泛探究了NK细胞的重要性和潜力，特别是在抗癌方面，已经开发出针对NK细胞的治疗策略。近日，据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，一款NK细胞治疗产品“CEL001注射液”获得临床试验默示许可，适应症为晚期实体肿瘤，标志着NK细胞在肿瘤治疗领域迎来了新的突破。目前，约90%的癌症病例是实体瘤，同时由于实体瘤存在异质性和免疫抑制性微环境，加之外部有癌症相关的成纤维细胞产生的致密的细胞外基质组成的物理屏障，限制了免疫细胞的浸润和杀伤作用。大量存在的未满足的临床需求以及实体瘤的挑战均表明，亟需一种创新有效的治疗手段。NK细胞作为前沿的免疫细胞治疗技术之一，其最大的优势在于能够直接识别并消灭肿瘤细胞而无需预先激活。同时NK细胞具有多样性的肿瘤杀伤机制，包括穿孔素/颗粒酶途径、死亡配体途径、细胞因子途径以及ADCC途径，使得NK细胞在肿瘤治疗方面具有广阔的应用前景，为晚期实体瘤患者提供了一种新的治疗可能。此次CEL001注射液获批的临床适应症为晚期实体瘤，其临床定位于消化道癌种、特别是晚期结直肠癌。1. Cancer Reports发表的临床案例证实NK细胞治疗可以抑制肠癌患者术后复发转移 图源 | onlinelibrary.wiley.com一位64岁女性，因肠梗阻和带血腹泻史就医入院，患者接受了横结肠切除术，术后病理报告显示横结肠腺癌，淋巴结累及阳性(III期)。术后每2周进行FOLFOX辅助化疗方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)输注，持续6个月。同时因为患者具有多种过敏史导致了史蒂文约翰逊综合征（药物导致的一种可能危及生命的严重不良反应），患者无法接受化疗。图源 | onlinelibrary.wiley.com经医生与患者沟通决定尝试NK细胞治疗。患者接受NK细胞治疗2个周期，二次治疗间隔3个月。PET扫描随访3年发现没有发生复发的情况，并且患者对治疗耐受良好，没有免疫相关的不良反应。并且在结肠癌手术后3年的临床随访中，患者可以很好地进行日常活动。图源 | onlinelibrary.wiley.com2. 一项单臂、开放、剂量递增的单中心的初期临床研究(NCT03415100)来评估NKG2DCAR-NK细胞治疗的安全性和可行性，入组3例经标准治疗失败的腹膜转移性结直肠癌患者。研究发现NKG2D-DAP12CAR-NK细胞比NKG2D-CD3ζCAR-NK细胞呈现更强的IFN-γ分泌能力和细胞毒性免疫反应。在人结直肠癌NSG小鼠模型中显示了NKG2DpCAR-NK细胞治疗组和对照组相比具有显著的抑瘤效果，并有效延长中位生存时间。随后，采用局部输注NKG2DpCAR-NK的方式治疗了3例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量CAR-NK细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，PET-CT提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。研究结果初步显示NKG2DmRNACAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。目前，NK细胞治疗在结直肠癌治疗中仍处于研究和临床试验阶段，但已经显示出潜力。一些初步研究结果表明，NK细胞疗法在晚期直肠癌患者中具有显著的治果，可以减小肿瘤负荷，缓解症状，延长生存期。未来，科学家和医疗专家将继续深入研究NK细胞治疗，以确定最佳的治疗方案和患者群体。我们有理由相信，这一新兴的免疫疗法将为直肠癌患者带来新的希望，改善他们的生存质量，并提高康复机会。参考文献
1. Budhi
Ida Bagus. Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for
locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable
case. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Sep;6(9):e1866. doi: 10.1002/cnr2.1866. Epub
2023 Jul 13. PMID: 37439389.
2. NKGD嵌合抗原受体修饰的NK细胞治疗结直肠癌患者的临床研究研究生
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