肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，是一种高度致死的恶性肿瘤，5年生存率低于20%。因此，该进治疗方案是非常必要的。虽然索拉非尼和其他激酶抑制剂等靶向药物被用于治疗肝细胞癌，但这些疗法通常无法治愈。免疫疗法（例如阿替利珠单抗）联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制（贝伐珠单抗）目前是肝细胞癌的一线疗法，但疗效仍不高。免疫细胞疗法被提出作为解决这一未满足的临床需求的一种选择。然而，使用T细胞和自然杀伤（NK）细胞疗法来治疗实体瘤仍然具有挑战性。这些挑战包括肿瘤异质性、免疫细胞向肿瘤的充分转运以及免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。在肿瘤微环境（TME）中，免疫效应细胞可被多种细胞结合因子和可溶性因子抑制，这些因子损害其生存、活化、增殖和效应功能。之前的研究也显示，CAR-T或CAR-NK细胞疗法对肝细胞癌的临床治疗效果有限。2024年7月9日，加州大学圣地亚哥分校的研究人员在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells 的研究论文。
该研究表明，阻断TGF-β信号，是诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤细胞（iPSC-NK）有效治疗肝细胞癌（HCC）所必须的。
![]()
NK细胞是一种固有免疫效应细胞，具有杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞的固有能力，无需抗原致敏。NK细胞介导的细胞毒性受一系列激活性和抑制性受体表达调控。活化的NK细胞可以通过颗粒依赖性途径释放颗粒酶和穿孔素，也可以通过死亡受体途径诱导非颗粒依赖性细胞死亡。多项临床试验已经表明，来自外周血、诱导多能干细胞和脐带血的同种异体原代NK细胞，无论是否表达嵌合抗原受体（CAR），都相对安全，不会引起任何显著的毒性，例如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和移植物抗宿主病（GvHD）。 该团队率先使用了诱导多能干细胞（iPSC）来源的自然杀伤（NK）细胞用作标准化的“现货型”同种异体细胞疗法来治疗各种恶性肿瘤。iPSC也是一个绝佳平台，可用于设计嵌合抗原受体（CAR）或其他方法，以提高iPSC来源的NK细胞的抗肿瘤活性。目前，已有几种诱iPSC来源的NK细胞疗法在临床试验中用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，早期研究表明其具有疗效和安全性。iPSC-NK细胞为治疗肝细胞癌（HCC）等恶性肿瘤提供了一种有吸引力的方法。 转化生长因子β（TGF-β）在肝细胞癌（HCC）中通常过度表达，提示其在肿瘤促进中发挥作用。TGF-β还促进间质成纤维细胞的增殖，而这是肝细胞癌已知的晚期特征。此外，肝细胞癌来源的TGF-β的作用以及免疫抑制细胞（例如髓源性抑制细胞和Treg细胞）可直接抑制NK细胞功能，这些细胞也能产生免疫抑制细胞因子（包括TGF-β）。磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）是一种硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，在肝细胞癌中经常过度表达，但在正常组织中不存在或表达极低。靶向GPC3的CAR-T细胞已证明在体外和体内均具有消除肝细胞癌细胞生长的能力，并正在进行肝细胞癌临床试验。甲胎蛋白（AFP）是一种分泌型糖蛋白，在发育过程中高度表达，但在成人中表达极低或不存在。靶向AFP的CAR-T细胞也正在进行治疗肝细胞癌的研究。 然而，在标准的CAR-T细胞中纳入多个基因编辑（这是既抑制TGF-β活性又提供CAR介导的肿瘤细胞靶向所必需的）仍然具有挑战性，并且在CAR-T细胞中这样做会产生异质性细胞群。在这项研究中，研究团队对iPSC来源的NK细胞进行工程改造以克服TGF-β介导的抑制作用，并结合靶向肝细胞癌（HCC）的嵌合抗原受体（CAR）的表达，以提高其抗肿瘤活性。研究团队应用了两种策略来对iPSC-NK细胞进行工程改造以克服TGF-β的抑制作用，然后结合抗GPC3或抗AFP-CAR以诱导更具特异性的肿瘤杀伤作用。研究团队发现，抑制了TGF-β的工程化NK细胞显示出显著提高的抗肿瘤活性，而没有抑制TGF-β的CAR-N细胞并不能导致有效的抗肿瘤活性。具体来说，研究团队生产了iPSC-NK细胞，然后将这些细胞要么敲除TGF-β受体2（TGFBR2-KO），要么表达TGF-β受体2的显性负性形式（TGFBR2-DN），结合靶向GPC3或AFP的嵌合抗原受体（CAR）。TGFBR2-KO iPSC-NK细胞和TGFBR2-DN iPSC-NK细胞的抗肝细胞癌活性增强。然而，在iPSC-NK细胞上表达抗肝细胞癌的CAR并不能产生有效的抗肝细胞癌活性，除非同时抑制TGF-β活性。这些研究结果表明，在肝细胞癌中，无论是否表达CAR，抑制TGF-β信号是有效的NK细胞抗肿瘤活性所必须的，对于肿瘤微环境中TGF-β表达水平较高的其他肿瘤可能也是如此。 ![]()
总的来说，这些研究结果表明，TGF-β信号阻断是NK细胞有效对抗肝细胞和其他表达高水平TGF-β的恶性肿瘤的必要条件。最后，论文通讯作者 Dan Kaufman 教授表示，这项研究提示我们，任何研发实体瘤治疗方法的人都应该致力于抑制TGF-β的活性，以提高癌细胞杀伤和抗肿瘤活性。https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00217-0
以上文章来源于生物世界。
