癌症干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）的概念在肿瘤学中至关重要，它指出了肿瘤中一个独特的亚群细胞，具有自我更新的能力，并能驱动肿瘤的多样性和扩张。这些细胞被认为在肿瘤的发生、发展、扩散和治疗后的复发中扮演着关键角色。有趣的是，“癌症干细胞”这一术语暗示这些成瘤性癌细胞和正常干细胞之间比它们实际上更相似。一些研究人员将癌症干细胞称为“返祖性”细胞，在压力条件下表现出这种特性。还有研究人员将这一亚群定义为“肿瘤起始细胞”（TIC），是具有强大生存能力的癌细胞，它们表达干细胞标记物，具有更强的迁移和黏附能力，从而能够启动肿瘤发生。2024年6月25日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Cancer stem cell mimicry for immune evasion and therapeutic resistance 的文章。
宋尔卫院士团队提出，癌症干细胞状态代表了癌细胞的“拟态”行为，导致了表型可塑性。癌症干细胞拟态是指癌症干细胞能够模拟免疫细胞、血管内皮细胞或淋巴管生成细胞，以支持癌症生长。癌症干细胞通过旁分泌和邻近分泌信号促进肿瘤相关免疫细胞和间质细胞采用促肿瘤表型，从而导致治疗抵抗。
该文章概述了癌症干细胞在逃逸免疫检测方面的巧妙策略，这导致了免疫治疗抵抗，并强调了针对癌症干细胞拟态的治疗策略，以实现强效免疫治疗。
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“分级组织理论”（Hierarchical organization theory）是癌症干细胞研究的初始框架之一，它认为肿瘤内部存在有组织的结构，癌症干细胞位于顶端。这些细胞因其独特的能力而与众不同，既能自我更新，又能分化为肿瘤中存在的各种细胞类型。该理论认为，癌症干细胞是唯一能够在较长时间内持续促进肿瘤生长的细胞，这凸显了它们在开发癌症治疗方法方面的重要性。癌症干细胞模型表明，某些癌症细胞群体具有自我更新能力，可以启动肿瘤生长，这些癌细胞分化程度也较低，与大多数分化程度较高的癌细胞不同。与癌症干细胞相关的另一个模型是克隆进化概念。它认为肿瘤在宿主的生物环境中通过突变和自然选择发生进化。在这个框架下，癌症干细胞被认为是具有特定突变的克隆群体，这些突变赋予它们干细胞样特征，如自我更新和抵抗治疗的能力。这个概念强调了肿瘤的遗传异质性和适应性，凸显了靶向癌症干细胞进行癌症治疗的复杂性。
最近提出了“癌症干细胞可塑性”这一概念，描述了癌症干细胞在干细胞状态和分化状态之间切换的能力。除了肿瘤微环境（TME）中的炎症、损伤和衰老等外源性信号外，这种转变还可能源于内部信号，例如遗传/表观遗传改变。这种灵活性或可塑性支持了这样的观点：癌症干细胞代表了一种暂时性细胞状态，而不是稳定的细胞克隆。根据这一假设，癌细胞能够在干细胞样状态和非干细胞样状态之间波动，受到包括治疗干预在内的外部因素的影响。这种适应性意味着非癌症干细胞能够获得干细胞样特性，并在肿瘤进展和治疗抵抗中发挥作用。尽管有说服力，但肿瘤异质性本身不足以解释癌症干细胞的特性。突变对于使细胞变得异质化至关重要，但同时，它们往往会使细胞变得更加分化——这并非干细胞的典型特征。此外，大多数癌症的致瘤潜力和生物标志物异质性尚未得到直接证实。与其将癌症干细胞定义为特定的细胞类型，不如将癌症干性视为在信号通路因治疗压力等外部因素的干扰而紊乱时，所获得的一种条件性模拟状态。肿瘤细胞与免疫细胞（例如T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）或间质细胞（例如肿瘤相关纤维母细胞、脂肪细胞等）之间的肿瘤免疫微环境的串扰（crosstalk），然后为癌症干细胞提供生长因子和旁分泌信号，诱导其暂时性状态。反过来，癌症干细胞促进肿瘤内异质性并驱动肿瘤复发、转移和抗治疗性。癌症干细胞具有多种表型，其调节肿瘤发生和进展的能力各不相同。研究表明，癌症干细胞和非癌症干细胞之间存在双向转化，随着具有升高的NF-kB信号的炎症基质增加，非癌症干细胞会转化为具有癌症干细胞表型的细胞。这些变化会导致治疗抵抗、远端转移和复发。简而言之，癌细胞被迫暂时进入癌症干细胞表型以获得包括自我更新、药物抵抗、增殖和促进肿瘤发生和转移等干细胞能力。癌症干细胞的当前世界观：癌症干细胞代表一种过渡性细胞状态，而不是永久性细胞状态，具有由应激（例如免疫治疗）诱导的可塑性，这可能会引发癌细胞诱导癌症干细胞拟态，逃避免疫攻击，从而导致免疫治疗抵抗。在自然界中，拟态（mimicry）是两个或多个物种相互模仿以获得优势的过程，比如免受捕食者的攻击。根据拟态理论，选择因素（例如捕食者、共生体或寄生虫宿主）可能会被相似性所欺骗。在癌症中，拟态可以表现为病毒拟态、血管拟态和免疫细胞拟态等。在生态系统中，生存是所有物种的终极追求。在肿瘤错综复杂的环境中，癌细胞巧妙地维持着各种类型的关系：寄生、共生、捕食和拟态，所有这些都旨在确保其生存并逃逸宿主免疫系统的监测。在治疗压力下，癌细胞展现出惊人的模拟干细胞的能力，获得了自我更新、去分化、跨分化、抗凋亡和对毒性方案的耐受性等生存能力。定义癌症干细胞的挑战是巨大的，因为它们具有肿瘤特异性和短暂的存在，具有内在的适应性，使其能够模拟各种细胞类型，同时增强其生存能力并逃避宿主免疫系统的警惕。这种模拟还为癌症干细胞提供了战略优势，因为它们与正常干细胞共享信号通路。因此，靶向这些通路的抑制剂被证明对癌症干细胞无效且特异性不高。因此，需要采取全面的方法——从更大的生态系统角度看待癌症干细胞。这种方法需要研究肿瘤微环境（TME）的调控机制，例如RNA编辑、表观遗传修饰和宿主代谢。通过从系统层面看待癌症，可以制定出一种全面策略，以在癌症免疫治疗的背景下对抗癌症干细胞。https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00211-X
