大多数细胞寿命都有限，在经过多次复制或损伤后，会呈现出一种本质上不可逆转的生长停滞状态，这也被称为细胞衰老。
衰老细胞的积累被认为是导致多种年龄相关疾病发生的重要因素，最近的研究表明，消除衰老细胞可以改善心血管疾病、代谢疾病、肾功能障碍和骨质流失等，并在不增加癌症发病率的情况下延长健康寿命。[1]
先前的研究发现热量限制可以延长各种生物体的寿命，并且这种作用是通过减少机体衰老细胞引起的。众所周知，抑制钠-葡萄糖共转运蛋白 2 (SGLT2) 可以通过增加尿中葡萄糖的排泄而导致热量的损失。那么，抑制SGLT2能否清除衰老细胞、改善健康状况并延长寿命呢？
近日，来自日本东京顺天堂大学医学研究生院的Tohru Minamino教授团队在Nature Aging 杂志发表题为“SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging”的文章。
该研究发现卡格列净可以通过抑制SGLT2增强衰老细胞的清除，从而改善与年龄相关的表型变化，进而延长寿命。
为了测试SGLT2抑制剂是否会影响体内衰老细胞负荷，研究人员将小鼠喂食高脂肪饮食(HFD) 8-10周，随后用SGLT2抑制剂卡格列净治疗7天。发现卡格列净短期治疗不影响体重、性腺白色脂肪组织(gWAT)重量、食物摄入或耗氧量，但与对照HFD组相比，治疗组小鼠胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良明显改善。与对照组相比，卡格列净治疗还显著改善了HFD诱导的gWAT和其他组织(例如肝脏)的衰老样变化。重要的是，卡格列净治疗使得促炎衰老相关分泌表型(SASP)因子表达显著降低。为了研究SGLT2抑制诱导衰老的潜在机制，研究人员接下来在卡格列净治疗后的HFD诱导肥胖小鼠模型中进行了代谢组学分析。发现SGLT2抑制显著增加了血浆中5-氨基吡唑-4-羧酰胺-1-β- d -核呋罗苷(AICAR)的水平，AICAR是一种众所周知的能激活amp激活的蛋白激酶(AMPK)的代谢物。与此一致，与对照组相比，SGLT2抑制使gWAT和肝脏中的磷酸化AMPK (p-AMPK)水平上调。为了测试AICAR是否参与卡格列净诱导的senolysis，研究人员将小鼠喂食HFD 8-10周，然后进行AICAR治疗1周。发现AICAR治疗没有改变体重或gWAT体重，但与对照组相比，它确实增加了空腹血糖。与对照组相比，AICAR治疗显著降低了gWAT中SA-β-gal活性。接下来，研究人员测试了AMPK活性的抑制是否会抵消SGLT2抑制诱导的衰老负荷的减少。小鼠喂HFD 8-10周，然后用卡格列净和化合物C(一种AMPK抑制剂)治疗1周。结果显示，与卡格列净治疗的HFD组相比，化合物C的额外治疗没有改变体重、gWAT重量或空腹血糖，但显著增加了gWAT中SA-β-gal活性。这些结果表明，卡格列净可提高 AICAR 水平，并且这种效应可能是卡格列净间接发挥抗衰老作用的原因。进一步研究发现，用卡格列净治疗HFD小鼠可减少PD-L1阳性衰老细胞的数量，并且降低了炎症标志物的表达。值得一提的是，抑制SGLT2可消除动脉粥样硬化斑块中的衰老细胞。为了研究卡格列清对SGLT2的抑制是否可以延缓早衰的发展，研究人员从12周龄开始用卡格列净或对照物治疗早衰小鼠并评估生存率。结果显示，与对照组相比，SGLT2抑制显著延长了这些小鼠的寿命。总的来说，这些发现表明，抑制 SGLT2 可通过增强衰老细胞的内源性免疫监视而产生间接的抗衰老作用。1. A Senescence-Centric View of Aging: Implications for Longevity and Disease.Trends in Cell Biology.October 2020, Pages 777-791https://doi.org/10.1016/j.tcb.2020.07.002
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00642-y
