系统性红斑狼疮是一种多系统自身免疫性疾病，临床过程具有异质性，主要累及女性。系统性红斑狼疮的特征是免疫复合物介导的器官损伤。系统性红斑狼疮肾脏受累被称为狼疮性肾炎，是最常见的表现之一，发生于50%-78%的系统性红斑狼疮患者。狼疮肾炎通常在诊断后的前5年内早期开始，并且经常是系统性红斑狼疮的初始表现之一。青少年型系统性红斑狼疮诊断时的中位年龄为12.6岁，其发病率和死亡率高于成人型，狼疮肾炎患儿在系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)上得分较高。终末期肾病和永久性血液透析是青少年发病和成人型系统性红斑狼疮所致严重不良事件，所有狼疮肾炎患者中有15%发生终末期肾病。仅60%的患者通过常规治疗（包括免疫抑制药物和B细胞耗竭抗体）达到狼疮肾炎完全缓解的治疗目标，2/3的在青少年时期发病的系统性红斑狼疮成人患者发生器官损害和健康相关生活质量受损，且未达到无药物缓解。由于其高B细胞耗竭活性，靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞是治疗自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的潜在强大策略。近日，《The Lancet》杂志发表了一篇题为“CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis”的短篇文章，文章报告了一例15岁女性严重和快速进展的系统性红斑狼疮患者使用CD19 CAR-T细胞治疗后的结果。尽管患者的治疗方案在不断升级和递增（包括羟氯喹、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和B细胞靶向抗体贝利尤单抗），但其肾功能在疾病发作后6个月恶化（图A）。患者发生重度肾炎伴蛋白尿（24 h内肌酐高达10717 mg/g）和镜下血尿。在后续的4周内，肌酐升高至1.7 mg/dL（正常范围0.41-0.81 mg/dL），伴有高磷血症和肾小管酸中毒。当时的肾活检显示弥漫性毛细血管内增生和局灶性毛细血管外增生和坏死性肾小球肾炎，对应于4类狼疮肾炎，改良的美国国立卫生研究院(NIH)活动指数为15（最多24），改良的NIH慢性指数为1（最多12）。系统性红斑狼疮的其他体征包括皮疹、发热和关节炎。补体水平较低，存在几种自身抗体，包括抗核抗体抗双链DNA（抗dsDNA；4545 IU/mL[正常范围<100 IU/mL]）、抗核小体和抗组蛋白抗体。由于患者在高剂量甲泼尼龙和环磷酰胺递增治疗下肾功能进一步迅速恶化，因此开始血浆分离，导致自身抗体水平降低。然而，治疗不能预防肾衰竭，在疾病发作和开始治疗后8.5个月，血肌酐浓度升高至4.96 mg/dL。最终，患者需要血液透析和抗高血压药物，包括4种类型的抗高血压药物。根据临床表现和实验室检查值，患者的SLEDAI评分为23（评分超过20为非常罕见），表明系统性红斑狼疮活动度非常高（图C）。图C，按SLEDAI评分显示，每次患者访视时采集的血液样本评估的治疗过程疾病活动概述。基于此，研究团队启动了靶向CD19 CAR-T细胞治疗。患者签署知情同意书后，在白细胞分离术前，停用了除泼尼松龙10 mg/天外的所有免疫抑制药物，使用第二代基于4-1BB的CD19 CAR的慢病毒载体(Miltenyi Biotec,Bergisch Gladbach,Germany)转导收获的T细胞。进一步逐渐减少泼尼松龙剂量，最终在计划的CAR-T细胞输注前3天停药。考虑到重度肾功能不全，对淋巴细胞耗竭方案进行了剂量调整和时间安排，以与正在进行的血液透析一致。第-5、-4、-3天给予氟达拉滨12.5 mg/m^2，第-3天给予环磷酰胺500 mg/m^2，1次。同时，在淋巴细胞耗竭开始前进行血液透析，然后在第-3天和第-2天末次化疗输注后18 h以及第0天CAR-T细胞输注当天进行血液透析(输注剂量为1×10^6新鲜CD19 CAR-T细胞/kg)。CAR-T细胞输注后，除淋巴细胞耗竭相关的一过性4级粒细胞减少症（最低0.4/nL，第7天）、既往存在的贫血（第1天血红蛋白最低浓度8.7 mg/dL）以及细胞因子释放综合征1级和第3-7天不适外，患者未发生任何不良事件。轻度细胞因子释放综合征首先接受退热药治疗，在第6天发热后36 h单次输注托珠单抗(8 mg/kg)未完全消退。患者在第11天出院。未观察到长期骨髓毒性和免疫细胞相关神经毒性综合征。给药后，在当地标准化时间点通过流式细胞术测定外周血样本中的CAR-T细胞浓度。在第10天，其在外周血中的数量增加至最大值6.6个细胞/μL。从第7天开始观察到绝对外周B细胞再生障碍，CAR-T细胞治疗后仍持续6个月。尽管与成人患者相比，最大细胞扩增的CAR-T细胞峰值相对较低，但在输注后6个月的末次测量时，细胞持续存在（图B），这大大长于之前在成人患者中报告的时间，其中CAR-T细胞通常在输注后3个月不再可检测到。给予CAR-T细胞后系统性红斑狼疮活动迅速下降。关节炎症状消退，补体因子C3和C4在6周内恢复正常，抗核抗体抗dsDNA（图D，E，F），所有其他自身抗体消失。CAR-T细胞输注后1周，肾功能改善，血液透析间期延长。
图，参数抗dsDNA抗体(D)、补体因子C3(E)和C4(F)显示通过每次患者访视时采集的血液样本评估的治疗期间疾病活动概述。最后一次血液透析在第17天进行。CAR-T细胞给药后3个月内，肌酐降至1.2 mg/L。估计的肾小球滤过率从淋巴细胞耗竭开始时的最低8 mL/min/1.73 m^2增加至42 mL/min/1.73 m^2（3b期慢性肾病）。抗高血压治疗逐渐减量，每天仅保留20 mg依那普利作为肾脏保护药物。CAR-T细胞给药后6个月，蛋白尿改善至3400 mg/24 h，但在末次随访访视时仍升高，表明发生了一些不可逆的肾小球损伤。尽管存在残余蛋白丢失，但患者的血浆白蛋白浓度恢复正常，无水肿的临床体征。尿液分析未发现肾炎体征，无血尿和红细胞管型（图G，H）。总体而言，患者的状况可分类为无透析、部分肾脏反应，考虑到患者已接受血液透析，结局有利。不能排除淋巴细胞耗竭和血浆置换最初对结局有贡献，但在该极重度系统性红斑狼疮病例中观察到的持续无药物缓解强烈提示CAR-T细胞治疗的因果效应。值得注意的是，患者在CAR-T细胞治疗开始后第4个月返回学校，在文章发表时，该患者的日常生活完全活跃（图I，J）。图，通过尿液分析，肾脏相关参数，如肌酐(G)和蛋白尿(H)浓度，显示抗CD19 CAR-T细胞治疗干预前肾损伤快速进展，干预后仅有轻度残余损伤改善。还显示了体重变化(I)和支持药物的使 (J)，由于初始疾病相关体重减轻后终末肾功能不全水肿导致体重迅速增加。2023年10月至12月，由于食欲正常和肌肉质量增加，患者再次接近其年龄适当的体重。除依那普利的肾脏保护剂量外，逐步停用利尿和抗高血压药物。据上述研究所知，该名青少年系统性红斑狼疮患者首次接受抗CD19 CAR-T细胞治疗，并在快速进展和难治性狼疮肾炎情况下，获得持续缓解。与之前报道的接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的系统性红斑狼疮成人患者的结果相反，该患者患有终末期肾病，需要每2-3天进行一次血液透析。尽管存在肾衰竭，但由于淋巴细胞耗竭的适当剂量调整，CAR-T细胞治疗安全且耐受性良好。如本文所示，抗CD19 CAR-T细胞治疗可使狼疮肾炎患者免于血液透析，并降低长期依赖的显著降低健康引起相关后遗症和经济负担的药物。该患者是早发且进展迅速的狼疮肾炎患者，说明早期干预是至关重要的，特别是在青少年发病的患者中，这些患者经常具有侵袭性的系统性红斑狼疮病程，并可在发病后的前2年内发生疾病相关器官损害。CD19 CAR-T细胞治疗在自身免疫性疾病儿童患者中的长期疗效和安全性尚未在临床研究中得到证实和系统评价。该病例强烈建议尽早在系统性红斑狼疮和重度病程儿童患者的临床试验中开展这种新的治疗模式的探索。Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. Published online April 17, 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)00424-0
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