NEJM杂志（IF 158.5）：脑室内注射新型CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤，成功使肿瘤显著缩小！

学术 2024-08-03 18:02 上海

点击蓝字/关注我们

胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)是中枢神经系统的恶性肿瘤之一，也是最常见的原发性脑肿瘤。目前，胶质母细胞瘤的治疗是基于最大限度的安全手术切除，放射治疗和替莫唑胺的化疗，最近贝伐单抗及肿瘤治疗电场已被加入到治疗。然而，胶质母细胞瘤患者仍然预后不佳。多模式治疗的进展已经将中位生存期提高到大约15个月(14~21 个月)，无进展生存期(PFS)提高到10+1个月。一年生存率提高到 41.4%，五年生存率为6.8%。

因此，在不同的临床研究领域正在做出许多努力寻找一种新的替代方法来改善胶质母细胞瘤患者的总生存率、无进展生存率和生活质量。

2024年3月14日，Marcela V. Maus医生领衔的团队（来自麻省总医院、哈佛医学院、丹娜-法伯癌症研究所等多家知名研究机构）在NEJM杂志（IF 158.5）上发表了的一篇临床研究，题为“Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma”，文章详细报道了一项I期临床试验INCIPIENT，在3名复发性GBM（胶质母细胞瘤）患者中采用脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞疗法成功使肿瘤显著缩小，提示新型CAR-T细胞治疗在复发性GBM患者中具有良好的治疗潜力。

研究团队发现外周输注表皮生长因子受体（EGFR）变异III特异CAR-T细胞（CART-EGFRvIII）安全地介导了GBM患者的靶向效应。尽管具有这种药物活性，但未观察到明显的影像学变化，并且复发的肿瘤细胞会表达野生型EGFR蛋白，并在肿瘤组织内出现大量Treg细胞浸润。

为了解决这些问题，研究团队开发了一种新的工程T细胞产品CARv3-TEAM-E T细胞，它通过第二代CAR靶向EGFRvIII肿瘤特异性抗原的同时，可分泌针对野生型EGFR蛋白的T细胞结合抗体分子（TEAM），这种分子在正常脑组织中不表达但几乎在GBM中始终表达。在临床前模型中研究团队发现，在治疗异质性肿瘤时，由CAR-T细胞分泌的TEAM只会在同源抗原与CAR-T细胞结合的部位产生作用，并且在体外实验中还发现，此类TEAM分子甚至具备诱导Treg细胞转向抗肿瘤的能力。基于这些发现，研究团队启动了首个患者体内的I期临床试验——GBM患者中的脑室内注射CARv3-TEAM-E T细胞（INCIPIENT）研究——评估CARv3-TEAM-E T细胞对复发或新诊断GBM患者的安全性。

3名入组患者疗效

患者1

74岁的男性患者，接受开颅肿瘤切除术后，诊断为一例IDHGBM，IDH wt，MGMT甲基化。肿瘤呈EGFRvIII阳性。接受了标准治疗，包括放疗和替莫唑胺化疗。在诊断后12个月，MRI提示疾病复发。再次开颅确认复发肿瘤为EGFRvIII阳性。

患者CARv3-TEAM-E输注前6天（第-6天）的MRI扫描，显示病变进展。在输注当日进行Ommaya脑室引流导管植入。CARv3-TEAM-E T细胞（10×10⁶ CAR阳性T细胞）通过引流导管进行输注（第1周期）。单次输注后的第1天进行MRI扫描显示肿瘤有迅速缩小的迹象。随后两周的MRI证实这一影像学改善，但疗效维持时间较短。

根据初始治疗反应，在第37天接受了第二次输注（第2周期）。

图1 患者1的治疗方案及MRI变化

EGFRvIII和EGFR拷贝数在第1周期期间升高，并随时间减少，最终在治疗后脑脊液样本中无法测到。输注前后外周血样本提取的细胞外囊泡RNA也显示EGFRvIII和EGFR拷贝数降低。在复查MRI提示肿瘤进展后，第72天患者被送回手术室进行活检。与液体活检结果一致，后续肿瘤组织的NGS测序和免疫组织化学分析也显示在EGFR拷贝数保持增加的同时，EGFRvIII呈阴性。患者在研究中止后63天因病情进展死亡，死亡原因是患者在接受贝伐单抗和地塞米松时发生消化道穿孔，此事件与CARv3-TEAM-E输注无关。

患者2

72岁男性患者，接受开颅肿瘤切除术，病理分析确认为EGFRvIII阳性、IDH野生型和MGMT甲基化的GBM。患者接受了标准放射疗法和替莫唑胺化疗，以及TTFields肿瘤电场疗法。在最初诊断后的20个月，MRI显示有进展迹象。

根据修改后的治疗方案，患者在单次手术中实现开颅、组织采样和Ommaya囊植入，再次开颅时的分子病理学分析提示为EGFRvIII阳性的rGBM。患者在出院后1周再次入院接受输注，通过脑室内导管接受了一次10×10⁶个CAR阳性CARv3-TEAM-E T细胞的单次输注。第二天，进行了MRI检查，显示肿瘤横截面面积减少了18.5%，到第69天进一步减少了60.7%。这种治疗响应持续提升，并在最后评估时依然维持。此时已是输注后150多天，他并未未进行糖皮质激素或抗血管生成治疗。利用脑脊液样本的细胞外囊泡RNA进行纵向液体活检显示EGFRvIII和EGFR拷贝数随时间减少，并且拷贝数在治疗后的样本中保持低于检测阈值。

图3 患者2、3的MRI及EGFRvIII和EGFR拷贝数变化

患者3

57岁女性患者，接受开颅肿瘤切除术后，病理分析确认为GBM，IDH野生型，MGMT非甲基化。肿瘤对EGFRvIII表达和EGFR拷贝数增益呈阳性。患者接受了放射治疗和替莫唑胺化疗，由于血小板减少，治疗剂量有所减少。确诊后6个月，复查MRI显示肿瘤复发。

患者接受了再次颅骨开颅开放活检和植入Ommaya囊。复发手术时的组织分析提示EGFRvIII表达丧失，但通过原位杂交荧光确认存在野生型EGFR扩增，并检测到EGFR转录本。注射前MRI显示疾病复发受累广泛。

患者出院后2周再次入院进行输注。她通过脑室内导管接受了10×10⁶ CAR阳性的CARv3-TEAM-E T细胞。单次输注后第5天进行的MRI扫描显示几乎完全的肿瘤消退；治疗后脑脊液样本中的细胞外囊泡RNA显示EGFRvIII和EGFR在检测时间点具有低拷贝数，后来变得不可检测。

结语

本研究首次将CARv3-TEAM-E T细胞治疗应用于人体，研究对象为患有复发性胶质母细胞瘤的3名参与者。研究报告了三位参与者中期分析结果，影像学表明3例肿瘤均快速且显著缩小，且治疗过程中未观察到大于3级的不良事件或剂量限制性的毒性效应。这一振奋人心的结果为后续CARv3-TEAM-E疗法的研究提供了重要临床证据，CAR-T治疗仍可能在未来改变GBM的标准治疗策略。

参考文献：

1. 艾山·艾麦尔, 亚森·奥斯曼, 穆妮日·图尔贡, 刘波. 胶质母细胞瘤的最新治疗进展[J]. 临床医学进展, 2023,13(4): 6681-6685. DOI: 10.12677/acm.2023.134934

2. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma

Published March 13, 2024 | N Engl J Med 2024;390:1290-1298 | DOI: 10.1056/NEJMoa2314390

以上内容仅为知识科普。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MDI2NTMzMA==&mid=2651716803&idx=1&sn=2a22abbd6b5a6df1c116e8db4137404c

上海细胞治疗工程技术研究中心

发布最新癌症免疫治疗资讯，提供靠谱的癌症科普，践行白泽计划，惠及病患大众。

最新文章

重磅！NMN美国市场最新消息！

革命性的肿瘤治疗方式！CAR-T细胞疗法让晚期癌症患者总生存期（OS）突破8年

免疫治疗“王炸组合”！细胞治疗联合PD-1/PD-L1治疗肿瘤，或将改变癌症患者的生存结局

究竟什么原因导致癌症患者死亡？免疫细胞疗法攻克晚期实体瘤

重磅！2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，人民日报社：《细胞疗法推动疑难重症治疗进入新阶段》

2024 ESMO：新型CAR-T细胞药物实现肿瘤病灶100%持续完全缓解(CR)，ICANS发生率为0！

超越癌症，更高疗效，更低毒性，CAR-T细胞疗法的无限可能！

攻克最具侵袭性肺癌！免疫细胞疗法助力患者实现13年长生存期

【黑神话：悟空】横空出世！抗衰界的“悟空”NMN再显真章！

总缓解率达86%！全球首款BCMA/GPRC5D CAR-T细胞疗法I期研究重磅公布

Nature Aging：这种常见降糖药物，可消除衰老细胞并延长寿命

神奇分子NMN——抗肿瘤新利器！癌症发病率降低71.4%

当NK细胞遇到病毒和肿瘤，NK细胞——“天生的杀手”，最好的“医生”

细胞疗法和DFPP，这波「跨界合作」完美诠释1+1＞2！

Aging Cell | 中国团队研究发现：PQQ能够延缓自然衰老引起的椎间盘退行性病变

逆龄，抗衰！精准狙击衰老细胞的秘密武器，这类物质很重要

高达72.7万美元！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市，晚期实体瘤患者迎来新的治疗选择

运动真的可以防癌抗癌吗？这篇文章一次性说清楚...

探索PQQ奥秘，从细胞到全身，开启自我修复的超能力！

复发多发性骨髓瘤如何治疗？双靶向CAR-T细胞疗法临床试验数据公布，总缓解率92%！

生理年龄显著减小！中国首个三甲医院抗衰老NMN人体临床试验结果出炉

柳叶刀：血液透析后快速进展！CAR-T细胞治疗挽救狼疮肾炎青少年患者

1+1＞2，NMN+PQQ助力奥运冠军力量，势在必行！

肿瘤转移可治愈吗？CAR-T细胞联合疗法，晚期肝癌患者无瘤生存超过7年！

全球首例病例报道！靶向CD19 CAR-T细胞治疗难治性幼年型皮肌炎

NEJM杂志（IF 158.5）：脑室内注射新型CAR-T细胞治疗胶质母细胞瘤，成功使肿瘤显著缩小！

颠覆认知，别用年龄定义衰老！揭秘免疫细胞抗衰奥秘，岁月侵袭有对策！

“CAR-T之父”Carl June教授：提高CAR-T效果、降低毒性作用的联合治疗策略

≥65岁患者是否适合CAR-T治疗？美国血液学杂志：CAR-T治疗226例高龄RR LBCL患者安全有效

运动是抗癌的良药！仅30分钟运动，增加血液中抗癌免疫细胞的数量

NK细胞：人体免疫的第一道防线 | 定期回输NK免疫细胞，重塑免疫！

CAR-NK细胞治疗肺癌脑转移，3个治疗周期后，肿瘤明显缩小，CT显示病情稳定

Nature Medicine：新型双靶点CAR-T疗法治疗脑肿瘤，肿瘤明显减小

真实世界研究（RWR）：复发、难治怎么办？CAR-T细胞疗法显著改善R/R侵袭性B细胞淋巴瘤生存

晚期卵巢癌伴全身转移，NK细胞治疗+DC疫苗显奇效！肿瘤病灶明显缩小

里程牌！NK细胞疗法获批CDE临床，可抑制结直肠癌复发转移

迄今为止真实世界最大样本研究，CAR-T治疗复发性PCNSL，可持久缓解

IF=503！神刊CA：远离这些因素，4成癌症可预防，尤其是吸烟

Cell Stem Cell：阻断TGF-β信号，是iPSC-NK细胞治疗肝癌所必须的

国际顶刊《Cell》：通用型CAR-T细胞治疗重症肌炎和系统性硬化病大获成功 | 上海长征医院徐沪济教授团队最新成果

减少胰岛素使用！干细胞或为治愈糖尿病的未来疗法

世界首例：CAR-T细胞疗法成功治疗儿童系统性红斑狼疮，症状完全消失，恢复正常生活

健康人，为什么要冻存干细胞？

如何提前预测“百万抗癌药”CAR-T细胞药物疗效？这项研究给出答案...

重新定义癌症干细胞 | 宋尔卫院士揭示癌症干细胞通过拟态来免疫逃避和治疗抵抗

抑郁、焦虑怎么办？Nature Communications：间充质干细胞可缓解抑郁和焦虑

“明星”靶点Claudin18.2，CAR-T细胞治疗 “癌症之王”胰腺癌，患者在治疗1个月后完全缓解

Cancer Reports | 癌症术后进行NK细胞治疗，预防结直肠癌复发转移

Cell Death & Disease：“明星营养物质”PQQ可恢复线粒体健康，减轻线粒体自噬受损

健康人，为什么要冻存免疫细胞？

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉