近十年以来，免疫疗法俨然成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗之外的第五大肿瘤治疗方式。免疫治疗具有其独特的优势，能更加精准地识别肿瘤细胞、杀死肿瘤细胞，同时不会对正常细胞造成过多的损伤。值得注意的是，免疫治疗还能激发机体长期的免疫记忆，即使治疗停止后，也能持续监控并清除可能复发的肿瘤细胞。
目前，肿瘤免疫疗法分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/L1)、免疫细胞治疗（CAR-T、TCR-T、TIL、NK等）、肿瘤疫苗（provenge，cimavax）、以及非特异性免疫调节剂（白介素、干扰素、免疫调节剂等）。目前进展最快的是PD-1/PD-L1抗体类的免疫检查点抑制剂以及以CAR-T为首的细胞治疗，我们先来了解一下PD-1/PD-L1药物以及细胞疗法抗肿瘤的机制。
一、PD-1/PD-L1药物抗肿瘤机制
二、CAR-T等细胞药物抗肿瘤机制
01
NK细胞疗法联合PD-1药物, 抗癌有效率翻倍
肿瘤学术期刊J Clin Invest在线发表了一项II期临床试验结果（Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients）。[1]
109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受帕博利珠单抗（K药）联合1~3个疗程的同种异体NK细胞治疗，另一组54名患者仅接受帕博利珠单抗（10mg/kg）的治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
临床研究结果显示：
1
接受多个疗程NK细胞药物配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月；
2
只接受1个疗程NK细胞药物配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月；
3
只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。
临床试验结果表明，联合治疗组的客观缓解率（ORR）达36.4%，单K药组的ORR为18.5%，联合治疗组的疗效较单K药治疗提升近一倍。
此外，接受多个疗程NK细胞药物治疗的患者的中位OS明显长于仅接受1次疗程NK细胞输注的患者。
从临床结果来看，帕博利珠单抗（K药）联合NK细胞药物显著提高了PD-L1阳性晚期NSCLC患者的生存率。
02
科学安排PD-L1抗体药物治疗时间，可有效提高CAR-T细胞治疗疗效，减少神经毒性！
国际权威血液病期刊Blood子刊Blood advances发表了一篇题为“Timing of Anti-PD-L1 Antibody Initiation Affects Efficacy/Toxicity of CD19 CAR-T Cell Therapy for Large B-Cell Lymphoma. ”的临床研究。
该临床试验中，将CD19 CAR-T细胞（JCAR014）联合PD-L1抗体药物度伐鲁单抗（Durvalumab）治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，发现度伐鲁单抗（Durvalumab）治疗的开始时间是影响CD19 CAR-T细胞免疫治疗疗效的关键因素。[2]
这项研究是前瞻性、开放标签、单中心、I期剂量研究(NCT02706405)，研究自体CD19 CAR-T细胞联合PD-L1抗体治疗R/R型LBCL成人患者的安全性和有效性。Durvalumab治疗时机分为两组：第一组患者共11例，最初在CD19 CAR-T细胞21天之后陆续接受第一剂量Durvalumab，经过安全性分析之后的患者7天之后陆续开始接受Durvalumab治疗。第二组患者共18例，在CD19 CAR-T细胞给药前一天接受第一剂Durvalumab。
试验过程中发现，CD19 CAR-T细胞联合Durvalumab治疗与免疫效应细胞相关毒性的增加无关。≥1级和≥3级细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome，CRS）及神经毒性发生率与既往报道一致，两个治疗组之间相似。第二组患者CAR-T细胞输注后出现CRS的时间更晚，持续时间也相对更短。
【延伸阅读：上海细胞治疗集团自主创新研发的非病毒载体靶向CD19CAR-T细胞注射液-BZ019是国内首个IND注册申请获得临床试验许可的以非病毒载体技术制备的CAR-T细胞治疗产品。疗效方面：体内细胞生存（PK）时间超过6个月，细胞具有连续杀伤及增殖能力，记忆性T细胞（TSCM）高，低免疫原性。安全性方面：无野毒的风险，无致癌性，3级以上的细胞因子风暴不高于1%，无3级以上的神经毒性。2019年11月19日， BZ019 I期临床试验项目在中国医学科学院血液病医院正式启动。】
图：两组患者CRS和神经毒性的发生率
研究结果显示：CD19 CAR-T细胞（JCAR014）联合抗PD-L1单克隆抗体Durvalumab联合使用是安全且耐受性良好的。在JCAR014输注前开始接受Durvalumab治疗的患者，CRS发作时间较晚，持续时间较短。在继续使用Durvalumab治疗的一部分患者中观察到肿瘤稳定/消退，表明PD-L1单克隆抗体Durvalumab治疗是有益的。也就是说，在CD19 CAR-T细胞治疗后首次复发的PR患者中研究PD-1/L1抗体等免疫检查点抑制剂治疗在提高肿瘤完全缓解率是有必要的。
结 语
