多发性骨髓瘤（MM）是血液系统常见的恶性肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗和造血干细胞移植等治疗方法已经明显改善初诊患者预后，但复发难治（R/R）多发性骨髓瘤预后仍然很差。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）被认为是治疗R/R多发性骨髓瘤的理想靶点。然而，BCMA在恶性浆细胞中的表达存在异质性，同时，使用BCMA CAR-T细胞治疗后，肿瘤细胞表面BCMA表达的下调或逃逸也是疾病难治/复发的重要原因。G蛋白偶联受体C类第5组成员（GPRC5D）在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达，并且与患者预后不良密切相关，被认为是与BCMA后另一个非常有潜力的理想靶点。为了克服单靶点BCMA CAR-T局限性，增强CAR-T细胞功能，徐医附院血液科与合作单位采用国际领先的BCMA/GPRC5D双特异CAR-T细胞治疗技术，成功治疗了21例R/R MM患者，在最优剂量2×106/kg回输的12名患者中，总缓解率（ORR）为86%，完全缓解（CR/sCR）率达到75%。尤其值得一提的是，在本次临床试验中，对于BCMA及GPRC5D抗原阴性的R/R多发性骨髓瘤患者，BCMA/GPRC5D双特异CAR-T同样显示了较好的临床疗效。这项研究发表在The Lancet Haematology上，揭示了全球首款抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞疗法在R/R MM患者中的安全性与疗效。I期研究揭示BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T初步疗效与安全性
该研究是一项单臂、I期剂量递增和剂量扩展试验，在2022年9月-2023年11月期间，纳入了24例年龄为18岁~75岁、ECOG评分为0~3、预期寿命至少为12周且器官功能良好的R/R MM患者接受单采（基线特征见表1）。在剂量递增阶段，给药剂量为0.5×106CAR-T细胞/kg（剂量水平1）、1.0×106CAR-T细胞/kg（剂量水平2）、2.0×106CAR-T细胞/kg（剂量水平3）和4.0×106CAR-T细胞/kg（剂量水平4）。主要研究终点为安全性，包括剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量，以确定剂量扩展阶段以及后续II期临床试验的推荐剂量；次要终点是疗效，包括临床缓解和骨髓微小残留病灶（MRD）。
21例患者接受了CAR-T细胞治疗，并评估了安全性和疗效。14例（67%）患者在淋巴细胞耗竭前具有不同程度的血细胞减少，其中4例伴有血小板减少，2例在血液成分分离术后接受了桥接治疗，均未产生缓解，疾病保持稳定。剂量递增阶段，剂量水平1-3组未观察到DLT。剂量水平4组，3例患者中2例发生DLT。因此，2.0×106CAR-T细胞/kg（剂量水平3）被确定为最大耐受剂量。剂量递增阶段后，研究纳入9例患者进行剂量扩展，未观察到其他DLT。
所有患者均发生至少1起不良事件（AE），最常见为血液学毒性（表2）。19例（90%）患者发生3-4级血液学毒性（淋巴细胞减少除外）；15例（71%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），均为1级或2级。所有患者均出现B细胞再生障碍性贫血，5例（24%）患者出现感染，≥3级非血液学毒性不常见。
截至2023年12月31日，中位随访5.8个月（IQR 5.2–6.7），研究者评估了所有患者的临床缓解情况（图2）。总缓解率（ORR）为86%，包括12例（57%）严格意义的完全缓解（sCR）、1例（5%）完全缓解（CR）和5例（24%）非常好的部分缓解（VGPR）。CAR-T细胞输注后至最佳缓解的中位时间为30.0天（IQR 22.5–75.0）。
同时，4例骨髓瘤细胞BCMA阴性表达的患者中，所有患者均获得缓解且MRD阴性，包括2例（50%）sCR的患者。6例GPRC5D表达阴性的患者中，5例（83%）实现缓解和MRD阴性，包括4例（67%）达sCR。此外，本研究未观察到临床反应与骨髓瘤细胞上初始BCMA或GPRC5D表达水平相关。
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该研究为全球首款BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞疗法的I期研究，通过随访发现，抗BCMA/GPRC5D双特异性CAR-T细胞在R/R MM中具有较高的抗肿瘤活性和安全性，ORR达86%，整个队列中骨髓MRD阴性率为81%。在剂量扩展队列中，ORR为92%。
值得注意，在BCMA或GPRC5D表达阴性的患者中也观察到了显著的疗效，这为传统靶向疗法无效的患者提供了新的治疗策略。期待未来长期随访结果的出炉，来进一步验证其疗效。1.Zhou D, et al. Anti-BCMA/GPRC5D bispecific CAR T cells in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a single-arm, single-centre, phase 1 trial.Lancet Haematol . 2024 Jul 23:S2352-3026(24)00176-5. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00176-5.
2.Li C, et al.Anti-BCMA/GPRC5D bispecific CAR T cells for relapsed or refractory multiple myeloma: is 1 + 1 greater than 2?Lancet Haematol . 2024 Jul 23:S2352-3026(24)00205-9. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00205-9.
