革命性的肿瘤治疗方式!CAR-T细胞疗法让晚期癌症患者总生存期(OS)突破8年

学术   2024-10-29 18:05   上海  


CAR-T细胞疗法通过对人体T细胞进行工程化改造,使T细胞可以特异性靶向清除肿瘤细胞,从而达到精准治疗癌症的目的。2017年8月,全球首个CAR-T细胞药物Kymriah获得美国FDA批准上市,用于治疗25 岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发或难治性患者,标志着CAR-T细胞疗法的疗效、安全性获得了正式认可,肿瘤患者迎来了全新的“活细胞治疗药物”。


近些年,以CAR-T细胞治疗为首的免疫细胞疗法迎来了快速的发展,中国、美国各有6款细胞药物获得批准上市,已经成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗之外的第五大肿瘤治疗方式。

01

总生存期(OS)突破8年!CAR-T细胞药物联合疗法让晚期肝癌患者实现长期生存


2023年9月,上海交通大学医学院附属仁济医院翟博教授团队在著名期刊 Cancer Communications 上发表一篇关于局部治疗(微波消融/伽马刀)联合 CAR-T细胞疗法治疗晚期肝癌合并下腔静脉癌栓(IVCTT)病例报道,2名患者均获得了 5 年以上的无病生存(PFS)和 8 年以上的总生存期(OS)[1]

病例1




患者1为50 岁男性,患有乙型肝炎肝硬化。2014年12月,确诊为 Ib 期肝细胞癌,初始治疗为导管肝动脉化疗栓塞术(TACE),经2次治疗后部分缓解(PR);2015年3月,接受了微波消融(MWA)治疗,病情进展迅速,在接受微波消融后6周内出现下腔静脉癌栓;


2015年5月,患者1加入临床试验。入组后,患者1接受了肝细胞病变部位微波消融(MWA)抢救治疗和伽马刀治疗下腔静脉癌栓,同时患者1接受了自体 CAR-GPC3T 细胞治疗回输治疗。

图:患者1治疗前 MR(B/C)和治疗前后 AFP(D 绿)和 GPC3T 细胞拷贝数(D 蓝)


患者1从0.04×10
8
个细胞的起始分次剂量开始给药,并逐渐增加,直到分次输注的最终总剂量达到2.32×10
8
个细胞。总共给药7.10×10
8
个CAR-GPC3 T细胞(上图D)。输注CAR-GPC3 T细胞后未观察到肿瘤复发,且患者1在5年以上的时间内均未检测到癌症,无需任何进一步治疗,总生存时间超过8年。

病例2




患者2为54岁男性,患有乙型肝炎肝硬化。2014年12月,确诊为Ib期肝细胞癌,接受手术切除治疗;2015年2月,观察到肿瘤复发,接受导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗 1 次,微波消融(MWA)治疗;2015年7月,MRI检查显示病情迅速进展,出现肝脏复发、下腔静脉癌栓和腹膜后淋巴结转移,随后接受了伽马刀治疗下腔静脉癌栓以及两次微波消融处理肝脏复发肿瘤;


2015年12月,患者2加入临床试验,并接受2周期的自体 CAR-GPC3T 细胞回输治疗,总剂量为51.80×10
8
个细胞。



图:患者2 经CAR-GPC3T 治疗后腹膜后淋巴结评估(SD)和 AFP 水平


2016年7月,患者2因腹膜后淋巴结增大和AFP升高接受了伽马刀局部治疗,术后甲胎蛋白水平逐渐下降至正常范围,患者2在没有任何进一步抗癌治疗的情况下保持了5年以上的无病状态,总生存时间超过8年

02

有效改善晚期胰腺癌患者的OS、PFS、CAR-T细胞疗法可作为传统治疗方法失败患者的替代疗法


2024年5月,北京大学肿瘤医院齐长松教授团队在Journal of Clinical Oncology(IF=45)期刊上发表了两项探索性临床试验的汇总分析结果,以评估CAR-T细胞疗法(CT041)在既往治疗过的胰腺癌(PC)患者中的作用。联合队列包括24例晚期PC患者,其中5例(20.8%)患者曾接受过1线治疗,19例(79.2%)患者接受过≥2线治疗。
[2]


图:CAR-T细胞扩增与剂量、输注周期和反应的相关性


临床试验结果显示:总有效率为16.7%,疾病控制率为70.8%。输注后的中位无进展生存期(mPFS)为3.3个月(95% CI, 1.8至6.2),中位总生存期(mOS)为10.0个月(95% CI, 5.5至17.6)。中位缓解持续时间(mDoR)为9.5个月(95% CI, 2.6至未达到),12个月时DoR率为50% (95% CI, 5.8至84.5)。取得部分缓解/病情稳定的患者的mPFS (6.0 vs 1.0个月,P< 0.001)和mOS (17.6 vs 4.0个月,P < 0.001)较进展性疾病组延长。17例(70.8%)患者的CA19-9水平降低了至少30%。


安全性方面,最常见的治疗中出现的3级或以上不良事件是预处理相关的血液学毒性。细胞因子释放综合征(CRS)和胃肠道紊乱是报道最多的1级或2级不良事件。在既往治疗进展后的转移性PC患者中,CAR-T细胞疗法(CT041)显示出可耐受的安全性和令人鼓舞的抗癌疗效信号。

结 语


在肿瘤治疗领域,CAR-T细胞疗法作为一种革命性的免疫治疗方法,已经在血液肿瘤治疗中取得了显著成效;同时,全球的科学家们都在探索CAR-T细胞疗法在实体瘤中的临床效果,同时也取得了不菲的成绩。上海细胞治疗集团自主创新研发的非病毒载体靶向CD19 CAR-T细胞注射液-BZ019是国内首个IND注册申请获得临床试验许可的以非病毒载体技术制备的CAR-T细胞治疗产品。疗效方面:体内细胞生存(PK)时间超过6个月,细胞具有连续杀伤及增殖能力,记忆性T细胞(TSCM)高,低免疫原性。安全性方面:无野毒的风险,无致癌性,3级以上的细胞因子风暴不高于1%,无3级以上的神经毒性。2019年11月19日, BZ019 I期临床试验项目在中国医学科学院血液病医院正式启动。


参考文献
[1] Shi Y, Shi D, Chi J, Cui D, Tang X, Lin Y, Wang S, Li Z, Jin H, Zhai B. Combined local therapy and CAR-GPC3 T-cell therapy in advanced hepatocellular carcinoma: a proof-of-concept treatment strategy. Cancer Commun (Lond). 2023 Sep;43(9):1064-1068.

[2] Safety and Efficacy of CT041 in Patients With Refractory Metastatic Pancreatic Cancer:A Pooled Analysis of Two Early-Phase Trials

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.23.02314

以上内容仅为知识科普。

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