DRG改革中离不开合并症与并发症相关的概念界定，现在我们和大家一起学习一篇外文文献，希望可以更深刻的理解合并症的概念。
摘要
对合并症和能否耐受积极治疗的不确定性导致老年癌症患者极少参与临床试验，治疗效果也往往不达标。越来越多的研究证明，合并症量表有助于识别更有可能耐受并受益于积极治疗的老年患者亚群。遗憾的是，此类量表的使用尚未广泛融入临床实践或临床试验研究中。
方法
本文回顾了 Charlson 发病率指数（CharlsonComorbidityIndex，CCI）在肿瘤学中的有效性证据，并提供了一个 MicrosoftExcel（MS Excel）宏，用于快速准确地计算 CCI 分数。文章还讨论了合并症与恶性疾病的相互作用以及 Charlson 指数在肿瘤学中的有效性。
成果
CCI 评分基于住院内科病人一年的死亡率数据，是肿瘤学中使用最广泛的合并症指数。我们使用 Microsoft Visual Basic 制作了一个 MS Excel Macro 文件，用于计算 CCI 分数。该宏文件可供下载和传播。
CCI 已在肿瘤学文献中得到广泛应用和验证，并已证明对大多数主要癌症都有用。MS Excel CCI 宏提供了一种快速计算 CCI 分值的方法，无论是否进行年龄调整。该计算器消除了分数计算困难这一限制，将 CCI 纳入临床研究。MS Excel CCI Macro 和 CCI 本身的简单特性使其非常适合集成到新兴的电子病历系统中。
结论
随着老年人口的增加和肿瘤疾病的增多，了解年龄和合并症对预期寿命的影响变得越来越重要。MS Excel CCI 宏提供了一种在临床研究中更多使用 CCI 量表的方法，其最终目标是更好地确定老年癌症患者的最佳治疗方法。
背景介绍
合并症在恶性疾病的诊断和管理中起着至关重要的作用，但其定义并不明确。越来越多的人认识到以一致和可量化的方式测量合并症的重要性。这一趋势部分源于越来越多的共识，即合并症会影响临床试验的结果，并限制将结果推广到年龄较大和病情较重的患者身上[1, 2]。然而，由于种种原因，将合并症广泛纳入临床研究的目标尚未实现。我们认为，易用性有限和繁琐的评分技术是合并症指数使用有限的部分原因。我们认为，易于使用的合并症计算工具可以增加合并症在临床研究中的应用。
虽然有多种并发症指数可供选择，但每种指数都有其独特的优缺点，没有一种指数明显优于其他指数。事实上，我们注意到在预后效用和易用性之间存在着明显的权衡。我们认为，既能最大限度地提高易用性，又能保持预后有效性的评分系统是临床研究中所需的最佳平衡。此外，一个可以轻松集成到电子病历中的评分系统将进一步促进合并症数据的广泛使用。因此，我们选择了查尔森合并症指数（CharlsonComorbidityIndex，CCI）作为我们科室的合并症指数原型。因此，本文的主要目的是提供一个电子版 Charlson 发病率指数评分程序，并解释其开发和使用方法。为了让读者了解电子应用程序的开发和使用背景，本文讨论了合并症与恶性疾病的相互作用以及 Charlson 指数在肿瘤学中的验证。关于本文概述的合并症指数的更多详细评述，作者请读者参阅 Extermann 和 de Groot 对合并症评分系统的三篇系统性评述[2- 4]。
合并症与癌症
20 世纪 60 年代，Feinstein 在分析肺癌患者实际生存结果与 TNM 分期预测结果之间的差异时，首次报道了患者相关特征（如症状和并发症）对预后的重要性[5]。近年来，包括膀胱癌、肺癌、头颈癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌在内的多种恶性肿瘤的治疗决策和生存结果都受到了并发症的直接影响[6- 11]。
例如，Hall 等人评估了合并症对头颈部癌症患者生存期的影响，结论是 3 年和 5 年的死亡率中分别有 16% 和 18% 仅归因于合并症，7.5 年后非癌症死因超过了癌症相关死因[6]。Satariano 和 Ragland 在对乳腺癌患者的研究中得出了类似的结论。在他们的分析中，合并症随着年龄的增长而直接增加（p < 0.001），并且观察到合并症与所接受的治疗类型之间存在显著关联（p < 0.0001）。在控制了年龄、癌症分期和治疗类型后，合并症的增加仍可显著预测全因死亡率的增加（1 种情况，p = 0.04；2 或 3 种情况，p < 0.001）[7]。
合并症对前列腺癌患者的生存和治疗分配也有明显的预测作用。例如，荷兰的一项癌症登记研究发现，合并症是影响 3 年生存率的唯一最重要的预后因素，单一合并症的危险比为 2.0（95% CI = 1.0-4.3），2 种或 2 种以上合并症的危险比为 7.2（95% CI = 3.1-16.6），合并症程度较高的男性接受根治性前列腺切除术的次数有减少的趋势[8]。研究还发现，合并症总计数对结肠癌患者的生存也有很强的预测作用。除了发现合并症随年龄的增长而增加（p < 0.0001）外，Yancik 等人还发现，在包含年龄组、疾病分期和性别（p = 0.0007）的模型中使用合并症的原始计数时，可有力地预测生存率，合并症总计数为 5-6 和 7-14 的风险比分别为 1.11（95% CI 1.10-1.90）和 1.84（95% CI 1.39-2.46）[9]。De Marco 对结肠癌患者的研究[10]、Firat 对肺癌患者的研究[11]以及 Piccirillo 对头颈部癌症患者的研究[12]也毫无疑问地证明了合并症对肿瘤患者生存和治疗相关并发症的重要性。
虽然前面的例子并不打算全面回顾合并症对肿瘤生存和治疗相关并发症的影响，但它们清楚地展示了合并症的影响。此外，还说明了合并症随年龄增长而增加的主题，以及合并症对预后和治疗决策的影响。考虑到这些相互作用，合并症调查已成为我们科室越来越关注的一个领域。特别是，我们已经开始关注合并症指数的使用及其在临床研究中的应用。由于种种原因，我们将查尔森合并症指数（Charlson Comorbidity Index）作为研究的原型指数。
查尔森疾病指数（Charlson Comorbidity Index）
Charlson 指数是 1987 年根据纽约一家医院内科住院病人 1 年的死亡率数据编制的，最初在乳腺癌病人队列中得到验证。该指数包括 19 种疾病，权重为 1-6，总分在 0-37 之间。在指数开发阶段，每种疾病的死亡率都被转换成 12 个月内死亡的相对风险。然后根据相对风险（RR）为每种病症分配一个权重；例如，RR <1.2 = 权重 0，RR ≥ 1.2<1.5 = 权重 1，RR ≥ 1.5<2.5 = 权重 2，RR ≥ 2.5<3.5 = 权重 3，2 种病症（转移性实体瘤和艾滋病）= 权重 6。
根据加权条件，可计算出合并症总分。CCI 还可根据年龄的增长而进一步调整。在 CCI 的验证阶段，还发现年龄是合并症导致死亡的一个独立风险因素。因此，根据计算，每多活十年，相对风险就会增加 2.4。在同一队列中，CCI 评分每增加 1 分，死亡的相对风险为 2.3。为了考虑年龄增长的影响，50 岁以上每多活十年，CCI 分数就会增加一分[13]。
对 CCI 的研究表明，它具有良好的可靠性，与死亡率和无进展生存期结果有很好的相关性，而且很容易修改，尤其是考虑到年龄的影响。CCI 的基本局限性包括：仅保留了指数中列出的 19 种疾病的数据，排除了贫血等非恶性血液病，以及对小于 6 个月的预后预测能力较弱。CCI因其易于使用、评级时间短、可从其他指数中提取数据以及使用广泛而备受赞誉[2, 3]。
查尔森指数的验证
评估测验效度的统计标准包括内容效度、标准效度、结构效度和信度[4]。尽管对效度统计检验的详细讨论超出了本综述的范围，但这些评估为开始分析 Charlson 指数的效度提供了基础。适用于合并症指数的有效性统计标准最终取决于合并症指数之间的相互比较，以及对某些标准的主观评估，如内容有效性和相关系数的临界点。因此，这些标准本身就存在问题。尽管存在这些局限性，人们还是对这些标准在常见合并症指数中的应用进行了广泛的研究。
de Groot 等人在对合并症指数的有效性进行回顾时，系统地查找了 1966 年至 2000 年间有关合并症的文章。他们将 Charlson 指数与累积疾病评定量表（CIRS）、卡普兰-费因斯坦指数（KFI）和共存疾病指数（ICED）进行了比较，结果发现 CCI 的相关系数大于 0.40，测试-重复可靠度 "良好"，相互之间的可靠度 "中等至良好"[4]。此外，CharlsonIndex 指数与死亡率、残疾、再入院和住院时间结果有显著相关性，表明其具有良好的预测效力，因此 de Groot 等人得出结论认为，CharlsonIndex 指数以及 ICED、KFI 和 CIRS 是临床研究中评估合并症的有效可靠方法[4]。
Extermann 的类似综述表明，Charlson 指数在肿瘤学临床研究中具有极佳的有效性和可靠性。Extermann 还报告说，CCI 与癌症患者从数周到数年的死亡率风险、术后并发症、住院时间、出院到疗养院以及无进展生存期等结果相关联，具有极高的预测性。此外，在一组老年普通肿瘤患者和一组老年乳腺癌患者中，根据不同的测量方法，CCI 的相互可靠度分别为 0.74 和 0.945。测试重复可靠度也很高，外科手术患者的测试重复可靠度为 0.92，上述老年肿瘤患者的测试重复可靠度为 0.86。尽管Extermann基于CCI有时会导致合并症评分低于其他指数的倾向而提出了一些警告，但她认为CCI易于使用，"非常适合大规模队列研究，但可能会对导致非致命终点的重大问题检测不足"[2]。
Charlson 指数对各种临床结果和多种恶性肿瘤都有很好的预测效果。如前所述，CCI 是通过对内科患者 1 年死亡率的前瞻性分析而开发的，随后在 588 名乳腺癌患者中进行了验证。在 Charlson 原始研究的验证阶段，CCI 分数的增加与乳腺癌队列中 10 年死亡率的增加显著相关（χ 2 = 163，p < 0.0001），CCI 分数为 0、1、2 和 3 时，预测的 10 年生存率分别为 93%、73%、52% 和 45%。Charlson 等人在原稿中告诫说，他们的指数应被视为初步指数，需要在更大的人群中进行验证[ 13]。
自 Charlson 等人的最初研究以来，CCI 在许多回顾性研究中都显示出了对生存和治疗相关并发症的强大预后能力。例如，Singh 等人回顾性分析了头颈部癌症患者队列中的 CCI 有效性。他们的分析表明，CCI 评分较高（≥ 2 分）的患者中位肿瘤特异性生存期缩短（12.3 个月对 38.7 个月，P = 0.007），癌症死亡风险增加（RR = 2.35）。在晚期合并症的发生率（CCI 为 30%，KFI 为 32%）和预后能力（Spearmancorrelationcoefficient，p <0.001，r = 0.73）方面，CCI 与 KFI 比较相似。然而，CCI 比 KFI 更适用于研究人群，KFI 仅成功应用于 80% 的研究人群，而 CCI 的应用率为 100%[14]。
Fowler 等人还在一组接受 EBRT 或 RP 治疗的男性前列腺癌患者中研究了 Charlson 指数的有效性。在对年龄进行调整后，发现所有患者的精算生存率与 CCI 评分之间存在直接关系（p = 0.00001）。在CCI评分为0的患者中，5年和10年生存率分别为86%和66%，而在CCI评分为3至5的患者中，5年和10年生存率分别为40%和9%。根据CCI评分0、1、2和3-5，相对死亡风险分别从1增加到1.7、2.6和5.7[15]。
其他针对前列腺癌患者的研究对 CCI、KFI 和 ICED 进行了比较。例如，Albertsen 等人发现这三种合并症指数中的每一种都具有相似的预测生存率的能力（每种指数的 p < 0.001），与 Gleason 评分相比，将这三种指数中的任何一种添加到 Gleason 评分中都能提高预测生存率的能力[16]。我们最近还回顾了前列腺癌患者合并症的重要性和 CCI 的预后效用，发现 CCI 始终与生存率下降和治疗分配相关[17]。
Charlson指数Index）作为肺癌队列中的生存预后指标也得到了验证。Firat 等人最近探讨了合并症对临床 NSCLC 手术切除或确定性 EBRT 患者预后的重要性。在合并组中，CIRS-G 评分≥ 4（p < 0.001）和 Charlson 评分≥ 2（p = 0.004）都是总生存率降低的重要预后指标。对手术组和 EBRT 组分别进行的检查也显示，与手术组相比，EBRT 组的 CIRS-G 和 Charlson 评分更高[18]。
还有人研究了合并症对肺癌患者并发症发生率的影响。例如，Brim 等人发现，性别、CCI 评分 3-4、慢性阻塞性肺病和过去 5 年内曾患肿瘤是主要并发症（再次胸廓切开术、肺水肿、胸腔积液、支气管胸膜瘘、通气支持时间超过 72 小时、心室性心律失常、肺栓塞、心力衰竭或心肌梗死）的预测因素。Charlson 评分为 3-4 的患者在进行多变量回归后仍具有统计学意义（OR 9.8，95% CI 2.1-45.9）[19]。
CCI 评分在结肠癌患者术后并发症和生存方面也显示出预后价值。Rieker 等人发现，原始 CCI 评分达到 0-2、3-4 和≥5 的患者分别占 66%、25% 和 8%。在生存率方面，CCI评分>2成为所有分期总生存率的不良预后指标（p< 0.001, OR 2.91, 95% CI = 2.00–4.94). Subgroup analysis of stage III and IV patients revealed reduced cancer-specific survival among patients with CCI score >2（对数秩p<0.005). CCI scores > 2还与接受输血（p < 0.021，OR 1.56，95% CI = 1.07-2.28）、术后并发症（p< 0.001, OR 2.18, 95% CI = 1.50–3.16), and ICU stay > 2天（p < 0.001，OR 3.28，95% CI = 1.91-5.64）相关[20]。
总之，这一系列论文代表了查尔森指数的多样化和相对较多的使用经验。在每篇报告中，CCI 评分都与特定疾病存活率、总存活率或治疗相关并发症相关，证实了其预测效力。
实施情况
本稿件所附的 CCI 计算器是基于 Charlson 等人提出的原始指数，可在补充材料/表 1/附录 1 部分获取[见附加文件：CCICalc.xls]。计算器使用 MicrosoftExcel/Visual Basic 软件开发，可从本刊下载。设计的主要目标是简单易用。
该计算器是一个简单的 MicrosoftExcel 工具，可轻松扩展或与其他可导入 MicrosoftExcel 数据的系统集成，或作为平面文件导入。该计算器可在 MS Windows 和 Macintosh 操作系统上运行任何带 Macrocapabilities 的 MicrosoftExcel 版本，并免费提供给 Biomed Central Cancer 的所有用户。计算器软件的使用没有任何限制。在文件中选择病症和年龄组，即可计算出CCI评分。该计算器可根据查尔森等人的建议[13]在修改年龄或不修改年龄的情况下使用。值得注意的是，该计算器的 "未调整年龄 "上限为 37 分，"调整年龄 "上限为 43 分。Charlson 评分 >8-10 在合并症文献中尚未得到广泛评估。我们打算广泛传播该计算器，使 CCI 的使用成为肿瘤学临床研究的一项常规内容。
要使用计算器，用户必须在文件打开时根据提示选择 "启用宏"。要计算 CCI 分数，可以选择任何适用条件。所有选中的条件都将在表格中以浅色显示。可以通过取消选择条件进行更正，这样就可以从分数中移除其加权值。然后可以对 CCI 分数进行合计，或通过选择任何一个适用的 "十年年龄 "组来确定年龄修正分数。未经年龄修改的总分将显示在 "未调整年龄的 CCI 分数 "总分中，而 "调整年龄的分数 "总分中将不显示任何数值。选择年龄组而不选择合并症的总分将导致两个总分都没有数值，并提示用户 "重置并选择病症"。要重置程序，可选择 "重置 CCI 计算器 "按钮。在只读版计算器中，"数据表 "区域是隐藏的，但可以通过选择 Excel 菜单中的 "格式"，然后选择 "数据表"，再选择 "取消隐藏 "来取消隐藏。然后就可以选择并查看 "数据表 "了。要修改原始宏，用户可以联系作者，我们会根据具体情况提供密码。
结果和讨论
CCI 作为临床结果的有力预测指标得到了广泛的验证，再加上其简单易行和在肿瘤学中的广泛应用，使得我们科室将 Charlson 指数作为合并症指数的原型。除了有效性之外，我们使用合并症指数的标准还侧重于设计的简洁性、评分的一致性和使用的方便性。我们认为，许多常用的合并症指数（如 ICED、CIRS 和 KFI）之所以未能得到广泛应用，是因为它们仍然很复杂，使用起来很麻烦，而且在临床研究中很难使用。鉴于CCI具有纳入年龄等其他变量的适应性，CCI也显示出修改为癌症特定合并症指数的显著潜力。因此，我们在 Microscoft Excel 文件的基础上开发了一个 Charlson 合并症计算器，以改进我们科室合并症数据的收集工作。
在肿瘤学中，合并症作为生存和治疗相关结果的预后因素，其重要性日益凸显。由于缺乏标准化的测量方法，导致在对结果数据进行统计分析时无法对合并症进行调整，从而使临床试验的结果受到影响[1, 2]。它还限制了临床研究对大部分肿瘤患者的适用性，因为方案设计往往将年龄较大和病情较重的患者排除在外[21, 22]。最近的综述一致认为，CCI、ICED、CRIS 和 KFI 是经过验证且可接受的合并症测量方法，并建议在临床研究中使用。虽然 ICED、CIRS 和 KFI 在某些系列中获得了更高的预后能力，但 CCI 始终显示出统计有效性，尤其是在预后有效性方面，并且仍然是结构最简单、最易于使用和定义最明确的合并症指数。例如，ICED 和 CIRS 都需要编码手册和培训课程才能有效使用。由于 KFI 最初是为评估糖尿病患者的合并症而设计的，因此在肿瘤学中使用时需要进行大量修改。最近为在肿瘤学中使用而对 KFI 进行的修改，如 Piccirillo 对 KFI 进行的头颈癌专用修改（电子计算器格式见 http://oto.wustl.edu/clinepi/calc.html），也需要通过培训课程才能有效使用[12]。相比之下，CharlsonIndex 比较直观，用户只需从定义的列表中选择一种疾病，而无需搜索疾病值或有关疾病严重程度的具体信息。在我们科室，使用 ICED、KFI 和 CIRS 的繁琐要求会降低合并症数据收集的依从性。此外，由于培训要求的提高和这些指数的复杂性，可能会增加分数之间的差异，因为不太可能由一名工作人员负责收集所有数据。因此，我们认为 CharlsonIndex 指数在易用性和预后能力之间达到了最佳平衡，因此成为我们科室收集合并症数据的首选方法。因此，我们开发了 CCI 计算器，以提高合并症数据收集的依从性，并将其作为一种质量保证工具，确保正确、统一地收集此类数据。
在临床研究中使用合并症数据正处于一个重要的十字路口，随着电子评估功能变得越来越可行，使用合并症数据已成为当务之急。随着美国人口的老龄化，在临床试验中使用合并症数据的相关性只会越来越高。目前的估计表明，到 2030 年，老年人将占总人口的 20%[ 23]。对老年肿瘤患者的研究也表明，老年人承担着大部分癌症负担，其风险率是年轻患者的 11 倍，占所有癌症相关死亡率的 50%以上[24]。合并症随着年龄的增长而增加是大多数合并症回顾性研究的共同主题。有鉴于此，确定合并症对癌症相关生存和治疗相关并发症的影响变得越来越重要。
此外，越来越多的证据表明，合并症和表现状态是独立的预后因素。例如，Extermann 等人研究了合并症与表现状态之间的关系。研究发现，Charlson 和 CIRS-G 与 ECOG 表现状态、日常生活活动（ADL）或工具性日常生活活动（IADL）几乎没有相关性。最近，Repetto 等人发现，在 269 名报告 ECOG 表现评分小于 2 分的老年癌症患者中，13% 的患者有 2 种或 2 种以上的合并症，9.3% 的患者有 ADL 限制，37.7% 的患者有 IADL 限制。虽然在单变量分析中发现 ECOG 表现状态、合并症数量和综合老年评估之间存在统计学相关性，但在多变量分析中，只有合并症、ADL 限制和 IADL 限制保持了统计学意义。Firat 等人在对参加 4 项 RTOG III 期肺癌试验的 112 名患者的预后因素进行分析时也发现，CIRS-G 和 Karnofsy performacestatus 是预后的独立预测因素[11]。
如果不将合并症数据广泛纳入临床研究，越来越多的老年患者及其医生将只能得到与其年龄和合并症程度不相关的治疗建议和结果数据。
与此同时，电子病历（EMR）和数据收集系统正变得越来越普遍和易于使用，欧洲国家的 EMR 使用率接近 60% 至 90% [ 27]。EMR 最终有望提高医生的工作效率，改善患者的临床治疗效果。当代的电子病历系统通过使用电子处方系统减少错误，并通过自动提醒系统改善预防性护理，从而改善了治疗效果[28, 29]。例如，本手稿中提供的 MS Excel CCI 计算器可以很容易地集成到 EMR 中，以帮助收集数据。这种整合最终将提供一个巨大的数据池，为今后研究CCI的预后重要性提供依据。
据我们所知，这是首个为 Charlson 发病率指数（CharlsonComorbidityIndex）提供的电子数据收集系统。该指数本身的简易性，加上 MS Excel 和 Visual Basic 编程语言的简易性，造就了一个强大的 CCI 电子计算器，它在 Windows 和 Macintosh 平台上都能正常运行。本手稿随附的最新版计算器在第一作者（WH）、第二作者（RR）和第三作者（SN）基于 Windows 的个人电脑上运行无误。
CCI 计算器的主要局限性在于合并症指数和指数本身的局限性。这些限制包括对各种疾病对死亡率、治疗相关并发症和生活质量的相对重要性缺乏了解。此外，一些与癌症患者特别相关的疾病，如非恶性造血功能障碍和血栓栓塞性疾病，没有被纳入CCI，而且对于预后而言，是少数特定疾病更重要还是整体疾病负担更重要也存在不确定性，这些都是限制CCI使用的重要考虑因素[2, 3]。此外，CCI 有强调并发症的倾向，因为它仅限于 19 种疾病，而且排除了原发性恶性疾病。例如，对于一名患有局部前列腺癌、慢性阻塞性肺病和心肌梗死的患者，泌尿科医生计算的 CCI 分数会将前列腺癌排除在外，从而得出 2 分。CCI的另一个局限性在于经常使用分组CCI分数或CCI等级，而不是将分数作为连续变量使用。在合并症可能很高的老年人群中，如果CCI无法区分代表轻度和中度合并症的2分和代表严重合并症的8分，那么CCI的实用性就会降低。考虑到这一局限性，我们建议将 CCI 评分作为连续变量使用。
尽管有其局限性，但一般肿瘤学文献支持在临床研究中使用 CCI 作为预后变量。需要强调的是，CCI 并不是用来取代临床经验的，将其用于临床决策应被视为研究性的。随着研究的深入，CCI 方法学上的局限性将得到解决，指数也将得到修改，以提高其实用性。为了加深我们对 CCI 的理解并找出该指数需要改进的地方，我们目前正在调查评分阈值对前列腺癌专家治疗决策的影响。我们相信，MS Excel CCI Macro 的推广将使 CCI 更多地用于临床研究目的，并对 CCI 进行修改，以提高其有效性和临床实用性。最终，我们希望像 CCI 这样的合并症指数能在临床研究中得到广泛应用，并通过这些努力最终整合到 EMR 中。
结论
在许多癌症相关结果研究中，Charlson 综合征指数都显示出了极佳的预测有效性。它符合多位学者提出的统计有效性标准。我们认为，CCI 代表了易用性和预后能力之间的最佳平衡。由于设计简单，因此将其调整为包含更多变量也非常可行。因此，我们将 CCI 作为科室可接受的合并症测量工具，并创建了 Microsoft Excel 宏，以方便在临床研究中正确、统一地使用。
缩略语
CCI : -
Charlson Comorbidity Index 查 ICED : -
Index Existent KFI : -
Kaplan Feinstein Index CIRS : -
Cumulative RR : -Relative Risk 相对风险
EMR : -Electronic Medical Record 电子病历
CDSS
参考资料
