期刊名：JACS
DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.4c10486
在过去的几十年里，通过小分子催化剂进行的立体选择性合成作为一种特殊的合成平台得到了巨大的发展。NHC已被证明是在这方面研究最广泛的有机催化剂之一，可以快速获得具有显著立体控制性的功能分子。已经对各种各样的活化方式和与NHC结合的反应中间体进行了广泛的研究。这些出色的应用大多集中在羰基部分的选择性活化上，以生成各种经典的卡宾结合的反应中间体。与这些依赖于碳原子为基础的NHC结合中间体的进展形成鲜明对比的是，对生成杂原子为中心的类似物（例如，硫、磷等）NHC-结合的中间体的关注有限，一旦实现，将为设计用于（对映体选择性）C-杂原子键形成的许多化学转化提供重要的机会。作者设想探索酰基偶氮鎓的亚磺酰基类似物，以促进进一步的卡宾催化的不对称键形成，从而进行手性硫原子的构建。作者通过研究一种新的亚磺酰基唑鎓的不对称催化合成，证明了卡宾有机催化对硫立体异构性的控制。动态动力学拆分过程涉及在羧酸芳基酯的辅助下混合酸酐（I）的容易的外消旋化和随后的亚磺酰基唑（II）的立体选择性形成，赋予了对最终与醇亲核试剂形成S−O键的高度立体控制。首先作者进行了条件筛选。在不添加催化剂的情况下进行的背景反应测试容易产生外消旋亚磺酸酯产物5a，尽管产率低，这暗示了关键酸酐物质的产生。手性NHC预催化剂A的使用有效地促进了偶联反应，以高产率得到产物5a，并且具有41：59 er的对映选择性。然后筛选各种NHC催化剂B-F，作者预计，合理增加NHC的N-芳香族部分上X基团的空间体积将提高对映体选择性，这是基于NHC D−F的结果。因此制备具有2，6-二碘化物取代基的催化剂G，并使其进行催化反应，该催化反应进一步将er值提高到82：18，并且具有几乎定量的产率。催化条件显示出对S-O键形成的高效率，作者证明在相当低的温度（-60 °C）下催化反应的可行性，以81%的产率和增加的92：8er提供产物5a。通过筛选各种添加剂，作者获得了在−60 °C下包含硼酸4c的最佳体系，使得能够以优异的产率（96%）和高对映选择性（95：5 er）制备手性产物5a。硼酸4c的使用显著加速了反应，并导致动力学研究中的对映选择性改善，这可能是由于与混合亚磺酰酸酐形成了非共价键相互作用，以促进NHC对酸酐物质的亲核攻击。接下来作者进行了底物拓展。通过稍微改变反应条件，以优异的产率和高立体选择性制备了一系列亚磺酰胺产物6o–6u。作者的方法对于具有挑战性的选择性胺亚磺酰化反应是一个显著的进展，尽管目前的条件依赖于使用空间拥挤的胺亲核试剂来抑制非催化背景反应。接下来作者进行了产物转化。与各种格氏试剂的亲核加成以80 - 98%的产率提供亚砜产物（S）-7 9，并且没有对映选择性的降低。此外，在与2-甲基吡啶锂反应时，定量地产生产物（S）-10，其含有可用作对映选择性催化的双齿配体的吡啶单元。进一步证明了所获得的手性亚磺酸酯的重要性，以获得广泛的对映体富集的亚磺酰胺，这是具有广泛应用的另一类代表性的S-手性支架。用相应的原位形成的锂胺简单处理（R）-5a容易地得到具有反转的硫立构中心的产物11−13。此外，杂环胺也与这种转化相容，允许快速制备具有潜在生物学意义的（R）-14和（R）-15。涉及亚磺酰胺形成和用PhI = O氧化的两步序列容易地为亚砜亚胺酯（S）-16。手性亚磺酸酯产物提供了一种通过安装手性亚磺酰基部分进行药物修饰的策略。在这种情况下，各种含胺的市售药物，如苯并咪唑、普鲁卡因、莫沙必利前体和美金刚，成功地用噻吩基亚磺酰基片段官能化，高效地得到产物。
