期刊名：Journal of the American Chemical Society
DOI：10.1021/jacs.4c09384
烯丙基硅烷烯的第一个II型分子内[3+2]环化已经实现，能够非对映选择性地有效构建具有合成挑战性的桥接五元环系统，如双环[3.2.1]。这种温和而直接的过程显示了广泛的底物范围，并且具有高度的立体特异性。特别是，这项工作代表了从无环前体直接合成双环[3.2.1]环体系的第一种立体选择性方法。此外，通过这种II型[3+2]环化反应，实现了（+）-和（-）-链霉三醇的首次不对称全合成，以及pierisjaponol D具有合成挑战性的四环核的有效形成。桥环系统（图1）是应变的，广泛存在于具有重要生物活性的天然产物中。例如，紫杉醇包含一个桥接的六元环系统。有趣的是，樟脑、长叶烯、ent-kaurene和ajmaline已经桥接了五元环系统（图1A中以红色突出显示）。II型分子内环加成反应是合成桥环体系的有效策略。Shea II型分子内Diels−Alder环加成反应（在二烯的2位连接有亲二烯体）可有效产生桥接的六元环系统（图1B）。然而，Shea的方法或其他II型分子内环加成反应（包括Wender-[4+4]、Davies-[4+3]、Li-[5+2]和Xu-[4+4]）尚未涉及桥接的五元环系统，因为它需要形成不利的应变桥头双键（Bredt规则）。此外，从无环前体一步合成桥接五元环体系（如双环[3.2.1]）的反应很少。因此，开发新的有效策略来制造这些有吸引力的桥接五元环系统仍然很重要。Danheiser等人描述了烯丙基硅烷的显著分子间[3+2]环化。然而，该反应仅提供了一个五元环或一个稠合的五元环系统（图1C）。令人惊讶的是，自1981年以来，仅报道了烯丙基硅烷烯分子内[3+2]环化的一个例子。此外，没有报道烯丙基硅烷炔分子内[3+2]环化产生桥接的五元环系统。在作者继续努力用桥接环系统全合成天然产物的过程中，提出了烯丙基硅烯的第一个II型分子内[3+2]环化，这使得strepsesquitriol的第一次不对称全合成和pierisjaponol D具有合成挑战性的四环核的有效构建成为可能（图1D）。最初，作者团队预计烯丙基硅烷烯的II型分子内[3+2]环化将直接提供桥接的五元环系统（方案1）。具体而言，具有与烯酮部分连接的烯丙基硅烷的化合物1被指定为实用的级联环化前体。作者提出，当1用路易斯酸（LA）处理时，烯酮上的烯丙基硅烷可能发生分子内共轭加成反应，得到中间体a，其中sp2羰基化通过β-硅效应稳定。中间体A可以通过[1,2]-甲硅烷基转移生成中间体B。B的烯醇化物可以经历分子内SN2型亲核攻击，得到所需的具有桥接五元环的化合物2。然而，形成应变的桥接五元环路在能量上是不利的。目前还没有关于烯丙基硅烷[3+2]环化以构建桥环的报道。相反，中间体A或B可能会发生竞争性脱硅反应，产生不需要的副产物C。这些因素使得1的II型分子内[3+2]环化具有挑战性。此外，尚不清楚1中的烯丙基硅烷的手性是否会转移到最终产物2中。作者团队通过制备线性底物1a（方案2）开始研究，该底物可以通过三个步骤从市售化合物中轻松获得（详见支持信息（SI））。优化后，在-78°C的DCM中用TiCl4（1.5当量）处理1a，以79%的分离收率产生所需的产物2a，为单一的非对映异构体。2a的结构通过其衍生物2a′的X射线晶体学分析得到证实（详见SI）。有趣的是，该反应在一步中构建了一个桥接的双环[3.2.1]辛烷环体系、两个新的C-C键、一个新的C-Si键和两个立体中心。![]()
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因此，使用不同的底物构建功能化桥，探索了这种方法的普遍性如方案2A所示。我们发现，具有不同甲硅烷基的烯丙基硅烷以良好的收率提供了产2a-2c。考虑到稳定性和空间因素，在以下研究中选择TES作为烯丙基硅烷的甲硅烷基。然后，作者团队将注意力转向烯丙基硅烷的取代基团。反应成功地与烷基取代的烯丙基硅烷进行，以良好的收率得到一系列官能化的二环[3.2.1]辛烷2d−2g（甚至2g带有大体积的叔丁基取代基）。令人高兴的是，由α-烷基或α-芳基取代的烯酮构建全碳四元立体中心，得到产物2h-2k，产率为77%-85%。值得注意的是具有两个相邻季碳的化合物2l，其以87%的优异收率形成。此外，四取代烯丙基硅烷底物以62%的收率得到具有全碳四元立体中心的化合物2m。这些结果很重要，因为构建全碳四元立体中心非常具有挑战性。有趣的是，当含有α，β-取代烯酮的底物1n用Me2AlCl（2.5当量）代替TiCl4处理时，它非对映选择性地形成了具有三个立体中心的更官能化的产物2n。然后作者团队使用该方法研究了桥环系统上具有外部羰基的产物的合成方法（方案2B）。与烷基取代的酮反应进行良好，以中等或良好的收率得到一系列官能化产物2o-2u。含有环状脂肪族或芳基取代酮的底物都是可耐受的，并且以中等收率获得了所需的产物2v-2ee。底物与共轭或非共轭烯基取代基团的反应进行良好，得到所需产物2ff-2hh。具有缩酮基团的底物1ii（见方案3A中的结构）在DCM中TiCl4（3.0当量）的存在下反应，以72%的收率得到二羰基产物2ii。2m、2n、2aa和2ii的结构是通过对其相应衍生物的X射线晶体学分析建立的（详见SI），证实了这种方法的普遍性。接下来，作者团队试图确定烯丙基硅烷的手性是否可以转移到最终产物中（方案3A）。令人高兴的是，光学活性的（−）-1j（97%ee，详见SI）经历了立体特异性II型[3+2]环化，以77%的收率和98%ee得到了单一的非对映异构体（-）-2j。其衍生物的X射线晶体学证实了（-）-2-j的结构。此外，光学活性（−）-1ii（96%ee）和（+）-1.ii（97%ee）的所需[3+2]环化也顺利进行，分别得到（-）-2ii（97%ee）和“（+）-2ii”（94%ee，15g标度）。这些结果表明，这种II型分子内[3+2]环化反应具有高度的立体特异性，底物的手性转移到产物上。在作者团队之前的工作中，进行了DFT计算来解释手性转移过程，结果是一致的。9a在这项工作中，实验结果表明，亲电试剂与之前的研究一样，总是与碳硅键相反，这决定了产物的手性。这一结果是由于烯丙基硅烷的空间和电子性质（详见SI）。![]()
令人高兴的是，化合物3（dr=1:1）的级联DMP氧化/[3+2]环化反应顺利进行，在不使用路易斯酸的情况下，以83%的总收率提供（±）-2ii（方案3B）。这一结果可能是由于中间体3a中存在二羰基，这使得共轭受体的双键在电子上极度缺乏。此外，光学活性（+）-3（97%ee）也经历了立体定向级联氧化/[3+2]环化，得到（+）-2ii（97%ee，详见SI）。有了化合物（±）-2ii（方案3C），作者团队通过合成pierisjaponol D的四环核来研究我们策略的实际效用。用丙烯酸硼酸酯4和ZnEt2处理（±）-2-ii，然后TBS保护5作为单一的非对映异构体。在LaCl3·2LiCl的存在下，（4-（三甲基甲硅烷基）丁-3-炔-2-基）锂试剂与5进行对映选择性1,2-加成反应，得到6，产率为94%。立体化学选择性受上述反应中底物的空间位阻控制（详见SI）。然后，化合物6在CO气氛下与催化[RhCl（CO）2]2进行所需的分子内Pauson-Khand反应，以73%的收率得到7。使用NaH和MeI以94%的收率提供了8。通过X射线晶体学分析证实了8的结构。令人高兴的是，化合物8含有具有合成挑战性的[5−7−6−5]吡喃酚D的四环结构，包括所需的官能团（以红色突出显示）。因此，这项工作为pierisjaponol D的全合成提供了一种简洁的方法。然后，作者团队进行了（+）-链霉三醇的不对称全合成（方案4），其显示出对脂多糖诱导的TNFα产生的抑制活性。从结构上讲，（+）-strepsesquitriol是一种重排的齐杂烷型倍半萜，具有三羟基三环-[6.2.1.0]十一烷核，包括桥接的二环[3.2.1]辛烷环系统。此外，（+）-strepsesquitriol含有四个连续的季碳，包括位于C1和C9的两个全碳季碳中心以及位于C5和C10的两个含氧季立体中心。因此，（+）-链球菌倍半三醇是一个相当大的合成挑战，其全合成尚未有报道。（+）-链霉三醇的合成始于（+）-2ii。在LaCl3·2LiCl的存在下，乙烯基溴化镁和异丙烯基溴化铵分别对（+）-2ii的醛基和酮基进行顺序化学和非对映选择性1,2-加成，得到（+）-9，产率为63%。用Grubbs II催化剂处理（+）-9，然后对仲羟基进行TES保护，用Pd/C和H2对三取代烯烃进行非对映选择性氢化，得到（+）-10，总收率为73%。值得一提的是，在Pd/C/H2反应的酸性条件下，对C2-OH的TES保护被去除。X射线晶体学证实了（+）-10的绝对结构。值得注意的是，用未受保护的仲醇直接氢化三取代烯烃，得到了1.8:1比例的非对映异构体混合物。用TFA和Bn保护两个羟基去除（+）-10的甲硅烷基，得到（+）-11，总收率为68%。化合物（+）-11经历了SeO2介导的烯丙基氧化重排，以提供具有环外双键的产物。该产物经过臭氧分解和SmI2的C-O键断裂，在两个步骤中以64%的收率提供（+）-12。用NaH/MeI处理（+）-12，然后将MeLi非对映选择性1,2-加成到酮基上，得到（+）-13，总收率为55%。最后氢化去除（+）-13的两个苄基以95%的收率提供（+）-链霉三醇完成不对称全合成。有趣的是，作者团队还按照与方案4所示的类似顺序，使用（−）-2ii（97%ee）作为起始原料，实现了（−-）-strepsesquitriol的首次不对称全合成。（+）-和（-）-strepsesquitriol的合成将有助于研究它们的结构-活性关系。![]()
总之，作者团队实现了烯丙基硅烷烯的第一个II型分子内[3+2]环化。该反应能够非对映选择性和有效地构建具有合成挑战性和多功能的桥接五元环系统，如双环[3.2.1]。这种温和而直接的转变显示了广泛的底物范围，并且具有高度的立体特异性。值得注意的是，这项工作代表了从无环前体直接合成bicy-clo[3.2.1]环系统的第一种立体选择性方法。此外，通过这种II型[3+2]环化反应实现了（+）-和（-）-链球菌倍半三醇的首次不对称全合成以及具有合成挑战性的吡喃酚D四环核的有效构建。这种方法可以扩展到具有双环[3.2.1]环系统的恩托卡铀和二萜生物碱的全合成。
