作者：莫春香 韦丽淑
单位：柳州市柳铁中心医院检验科
前言
值班时审核报告发现一个患者的凝血功能的标本APTT：118.4s，明显升高达到了危急值（APTT>100s），查看标本状态、试剂、质控、仪器无异常，排除肝素等抗凝药物影响，用另一台血凝仪重新复查117秒，两次结果相差1.18%，结果偏倚符合标本复查偏倚要求（APTT＜7.5%），临床诊断血尿查因。
是什么原因引发的血尿呢？又是什么原因导致该患者如此高的APTT结果呢？
图1凝血功能结果
图2尿常规结果
案例经过
简要病史
患者女性，52岁，患者20余天前无明显诱因下出现肢体肿胀，左上肢明显，伴有疼痛，5天前出现解血尿，右侧腰部疼痛，左下腰部淤青。胸部CT提示：纵膈及腋下多发肿大结节，部分融合。
【既往史】有甲亢史，现未服用药物，半年前在我院查自身免疫抗体：抗心磷脂抗体（IgG）(±)；抗核抗体（+）；抗SS-A抗体（+）；抗RO-52抗体（+）；抗SS-B抗体（+）；抗核糖体P蛋白抗体（+）；特异性肌炎抗体：抗SSA/Ro抗体（+）、抗SRP抗体（+）。
4个月前在外院检查肌电图：双上肢正中神经、尺神经运动神经损害，肌源性损害，诊断多发性肌炎，激素等治疗好转出院，自行停药。1月前在外院查左上肢平扫+增强CT：1.左侧肱二头肌异常改变，左臂皮下组织肿胀，感染性病变？2.左上肢腋静脉血栓形成，抗凝、止痛、改善微循环等治疗好转后出院。出院后病情反复，右手、右下肢出现局部肿胀明显。
【辅助检查】肾功能无明显异常，自身免疫抗体阳性。患者有长期住院史，凝血功能在我院及外院住院期间都正常，既往并没有凝血功能异常的病史，可基本排除遗传性的血友病的可能。
该患者为单一的APTT升高，患者其他凝血DIC指标均无明显异常，并不支持凝血因子的短时间的消耗。患者肝功能无明显异常，也不是凝血因子生成不足，且若在短时间内患者出现了合成障碍，首先应该是以PT延长为表现的短半衰期的凝血因子的异常才符合。
该患者最有可能发生了获得性的凝血因子缺乏，为了查是什么原因导致APTT延长，我们加做了APTT纠正试验，结果见表1。
表1APTT纠正试验结果提示有时间和温度依赖性抑制物
APTT纠正实验即刻不能被纠正排除凝血因子缺乏，APTT（6-7）=16.6>3s提示存在时间和温度依赖性抑制物，告知临床医生我们的推理并建议做Ⅷ因子活性、Ⅷ因子抑制物及狼疮抗凝物检测。
12月6日泌尿系CT提示右肾出血，12月6日至9日予输注去白悬浮红细胞纠正贫血，输新鲜冰冻血浆补充凝血因子，输血浆治疗无效见表2，考虑存在凝血因子抑制物。
表2凝血系列结果提示孤立性APTT延长
表3 血常规结果（部分指标）红细胞和血红蛋白进行性下降，提示有失血
案例分析
图3狼疮抗凝物质结果
图4Ⅷ因子活性及Ⅷ因子抑制物结果
外送的项目结果回报，狼疮抗凝物LA1/LA2=1.13<1.2提示基本不存在狼疮抗凝物，结合患者血浆中有凝血因子VIII 抑制物，凝血因子活性检测Ⅷ因子活性极度降低仅有0.1%，可判断得出该患者体内出现了针对Ⅷ因子的抑制物，导致Ⅷ因子活性的下降，从而无法起到促凝作用，患者发生出血的临床表现，最后确诊获得性血友病A。
患者经过凝血酶原复合物、甲泼尼龙、环磷酰胺等治疗后红细胞及血红蛋白恢复正常，无血尿，皮下淤斑已吸收。
知识拓展
引起单一APTT延长有以下几种情况：
1.抗凝药物影响如肝素、利伐沙班等。
2.因子生成减少：如肝病，使用某些抗生素（头孢类）抑制维生素K的生成，疾病导致的凝血因子消耗增多，比如DIC等。
3.还见于其他内源途径的因子（FⅨ、FⅪ、FⅫ）及VWF缺乏，可通过相应的凝血因子及抑制物检测进行鉴别。
4.血友病A伴抑制物是血友病A患者接受FⅧ制剂治疗后产生的同种抗体，可完全灭活外源性FⅧ，多发生于重型患者，轻型和中型间患者较少。血友病A患者多有自幼反复、自发性出血史，以关节和肌肉出血、关节畸型为特点。约2/3有家族史，符合Ⅹ连锁隐性遗传规律。确诊血友病A患者在输注FⅧ制剂预防治疗时出血频率较前增加或按需治疗时止血效果不佳时，应怀疑抑制物的发生。初次拟诊的血友病A患者，尤其是轻型和中间型患者，在替代治疗前需检测FⅧ抑制物，以除外AHA[1]。
5.抗磷脂抗体的干扰：以狼疮抗凝物 LA 为代表的抗磷脂抗体最为常见，在凝血四项中，LA 对 APTT 的干扰最强，因此 APTT 最敏感，罕见 PT 假性延长。需要注意的是狼疮抗凝物会使 APTT 延长，但在体内是高凝的一个状态，当出现 APTT 结果与临床不符合时需要想到这个原因。是否有抗磷脂抗体可通过 APTT 纠正实验去鉴别，通过狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体等试验去去进一步确认。
APTT纠正试验是当患者血浆凝固时间不明原因延长时，将患者血浆（PP）与正常混合血浆（NPP）按照一定比例混合后，重新检测凝固时间的筛选试验。一般来说，当所有凝血因子活性水平在50%及以上时，即可确保APTT维持在参考范围内，因此当缺乏一种或多种内源性凝血因子的PP与NPP（理论上所有凝血因子活性在100%左右）按1∶1的比例混合后，理论上混合血浆中凝血因子活性均应≥50%，APTT检测结果可纠正至参考范围内。而当患者血浆存在凝血抑制物，如抗凝药物、凝血因子抑制物、抗磷脂抗体等时，混合后APTT不能纠正至参考范围内。
混合血浆纠正试验的目的即是初步判断延长的血浆凝固时间是由于缺乏凝血因子还是存在凝血抑制物所致，指导进一步确诊凝血试验的选择[2]。
APTT延长超过当天本实验室正常对照值10 s以上，可通过建立简化的诊断路径（图5），让临床医师能够快速考虑并及早诊断本病，并选择恰当的治疗[1]。
图5 获得性血友病A（AHA）诊断路径
获得性血友病 A（acquired hemophilia A，AHA）是一种获得性出血性疾病，由针对自身凝血因子VIII的自身抗体导致的。AHA病因多与自身免疫性疾病、恶性肿瘤和病理妊娠等基础疾病有关。AHA 主要临床表现是急性出血，既往无出血史、无出血性疾病家族史的患者近期出现急性自发性出血，部分患者出血发生在侵入性检查或手术后。最常见出血部位是皮下（80%），肌肉出血次之（约 40%）,高达 69.5% 的患者可出现致命或有致残风险的严重出血。治疗成功的关键在于及时诊断、及早给予恰当的治疗、及时控制出血及清除抗体[1,3]。
本例患者因肢体肿胀突发血尿入院，既往无出血史和阳性家族史，既往住院凝血功能无异常。本次凝血功能单独APTT明显延长，及时行APTT纠正试验筛查出有时间和温度依赖性抑制物，临床输注血浆治疗无效，经检验科与临床沟通加做狼疮抗凝物、Ⅷ因子活性和抑制物检测，最终确诊获得性血友病A，改变治疗方案，病人好转出院。这充分体现了检验科在疾病诊疗过程的重要价值以及沟通的重要性，为疾病早期筛查及诊断提供方向。
【参考文献】
[1]中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组. 获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）[J]. 中华血液学杂志,2021,42(10):793-799. DOI:10.3760/cma.j.issn.025
3-2727.2021.10.001.
[2]中国研究型医院学会血栓与止血专委会. 活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识 [J] . 中华检验医学杂志, 2021, 44(8) : 690-697. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20201202-00870.
[3]徐圆,薛峰,杨仁池. 获得性血友病A的诊疗新进展[J]. 血栓与止血学,2023,29(5):216-222. DOI:10.3969/j.issn.1009-6213.2023.05.004.
为了方便全国各地的检验人交流，我们特别成立了检验医学网全国交流群。欢迎您的加入，与大咖对话，分享经验和见解！因微信群超过200人后无法扫码进群，大家可以添加检验医学网编辑个人微信，编辑将邀请您进群。
福利来了！点击左下角“阅读原文”参与有奖调研，我们将随机抽取幸运读者送出精美好礼~
