FAERS文献分享：不良事件报告系统和患者问卷报告的炎症性肠病中使用皮质类固醇的不良事件负担差异

介绍

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中文：不良事件报告系统和患者问卷报告的炎症性肠病中使用皮质类固醇的不良事件负担差异

摘要

方法

1.数据库研究

    我们检查了AE报告公认SRS数据库，特别关注两个数据库，美国食品和药物管理局[FDA]不良事件报告系统[FAERS]和世界卫生组织全球数据库个案安全报告[VigiBase].这两个数据库，选择他们可用的英语，提供了详细的AE报告和允许研究人员完全访问数据。FAERS数据库是一个SRS数据源，其中包含AE报告、用药错误报告和导致AE的产品质量投诉。VigiBase由乌普萨拉监测中心开发和维护，其中包括已报告的药品潜在不良事件，并包含世卫组织国际药物监测方案成员国提交的1900多万份疑似药品不良事件的独特病例报告。AE报告中记录的药物根据WHO药物和监管活动医学词典[MedDRA；版本基于报告事件发生时的版本]进行编码。VigiBase的报告来自各种来源，疑似AE与药物相关的可能性并不相同。本报告中的信息并不代表乌普萨拉监测中心或世卫组织的意见。FAERS和VigiBase SRS数据库都符合关于AEs的信息收集的标准。我们使用来自FAERS和VigiBase数据库的数据来检查IBD患者[CD或UC]中与皮质类固醇使用相关的AE报告。

1.1样本选择

    我们提取了2008-2019年与泼尼松、泼尼松龙或布地奈德使用相关的AE报告。由于泼的松是泼尼松龙的前药，我们将与泼尼松和泼尼松龙相关的AEs合并进行分析。同时提取所有其他药物的AE报告进行比较。

1.2 分析

     与泼尼松/泼尼松龙或布地奈德治疗CD或UC相关的AE报告总数按年作为总计数，并以所有药物报告的百分比表示。我们总结了CD和UC患者中每种药物最常报道的15个AE术语。反映皮质类固醇处方主要指征的AE术语[即CD或UC]由医学专家决定，被排除在最常报告的AE分析之外。

     在对SRS数据库进行初步审查后，对泼尼松/泼尼松龙或布地奈德治疗和所有其他药物的特殊兴趣不良事件发生率进行了量化。这些AESIs包括骨坏死、低钠血症、造血细胞减少、糖尿病、肾上腺功能不全、胰腺炎、休克样症状、青光眼、白内障、骨质疏松症和精神疾病发病率。采用比例报告比率[PRR]标准评估AESIs与皮质类固醇治疗的相关性。PRR是一种统计测量方法，用于识别与数据库中所有其他药物相比，与糖皮质类固醇相关的不成比例的AE报告数量。PRR是一种数据挖掘算法，广泛应用于SRS数据库中，用以检测不成比例的报告信号。通过PRR≥2、PRR置信度的下限≥1、相关的χ2≥4和每个治疗组≥中的事件数3，显示了不成比例的报告信号。PRR及其伴随的检测不成比例的标准并不针对任何治疗领域或正在分析的AE。在应用该数据挖掘算法时所描述的标准之外，没有进一步考虑数据稀疏性。

2.问卷研究

2.1 数据来源

     问卷研究是一项单一国家、回顾性分析，对在英国IBD生物资源公司登记的IBD患者的电子调查，这是一个旨在推进CD和UC研究的国家平台。IBD生物资源包括在英国各地>100家活跃的国民卫生服务医院登记的确诊为IBD的患者。

2.2 数据收集

      所有在英国IBD生物资源公司注册的患者都被邀请完成一项电子调查。为了减少参与偏差，该调查是年度问卷的一个组成部分，作为常规参与者随访的一部分。与皮质类固醇使用和经验相关的问题构成了整个问卷的一小部分，在调查邀请或相关材料中没有提到皮质类固醇。研究数据收集于2019年11月至2020年9月期间，并使用IBD生物资源中心托管的研究电子数据捕获[REDCap]工具进行管理。

2.3由调查问卷收集的数据

   影响问卷收集的数据包括患者的人口统计学特征和疾病特征、患者对皮质类固醇暴露的回忆和患者对特定AEs的回忆[补充图1]。问卷包括患者对口服泼尼松龙和口服布地奈德相关的特定AEs的回忆。特定的AEs是由一小部分既往接触过皮质类固醇的患者选择的，其中包括那些该组认为可能对患者生活产生负面影响的AEs。最后的名单是由小组一致选择的，包括自杀想法或企图、消化不良、影响自尊的皮肤变化、影响自尊的体重增加、睡眠问题、情绪障碍[如焦虑、抑郁]和需要使用抗生素的感染和/或住院。在问卷中，患者也可以选择“其他”并输入免费文本。

2.4.统计分析

    通过描述性统计数据总结了基线人口统计学和疾病特征、皮质类固醇暴露和回忆不良事件的频率。通过计算95%ci的优势比[ORs]，在列联表中评估了皮质类固醇相关AEs的发生与患者特征之间的关系。这个分析，我们最初对每个可用变量进行单变量逻辑回归，包括年龄、性别、诊断、乳糜泻行为、UC程度、吸烟状况，泼尼松龙和布地奈德课程的数量，泼尼松龙和布地奈德课程的持续时间，IBD手术历史，造口的存在，精神健康障碍。我们在单变量逻辑回归分析中选择了产生p值<为0.01的变量，并将这些变量纳入了几个逐步逻辑回归分析。最终的回归模型的选择是基于最低的Akaike信息准则（AIC）。泼尼松龙的最终模型包括泼尼松龙的疗程持续时间、性别、是否存在精神健康障碍和年龄；布地奈德的最终模型包括性别和年龄。同时还评估了患者回忆的AEs之间的相关性。

结果

1.数据库研究

     2008-2019年，FAERS数据库共报告了强尼松/泼尼松和33215例全因不良事件，VigiBase报告了强尼松/强尼松和布地奈德的病例分别为1103988和15666例。同期，FAERS数据库共报告IBD患者344140例AEs，其中2.3% [n = 7870]和0.7% [n = 2287]与泼尼松/泼尼松龙和布地奈德的使用相关。在VigiBase中，IBD患者中报告了42,836例AEs，其中25.1% [n = 10,731]和1.5%[=660]分别与泼尼松/泼尼松龙和布地奈德的使用相关。

     补充表1和VigiBase显示了IBD患者的人口统计数据和数据库中泼尼松/泼尼松龙或布地奈德的不良事件报告。在这两个数据库中，大多数患者的年龄都在18-64岁之间。在FAERS数据库中，大多数AEs的报告发生在女性患者中，而在VigiBase中，报告按性别平衡。

      在FAERS数据库中，2008-2019年，与泼尼松/泼尼松龙使用相关的AE报告随时间显著增加[p <0.05]；当以所有报告的百分比表示时，仅在与泼尼松/布地奈德使用相关的AE报告中观察到显著的上升趋势[p <0.05；图1和补充图2]。在VigiBase中，2008-2019年使用泼尼松/泼尼松相关的AE报告随时间显著增加[p <0.05]；当以所有报告的百分比表示时，与使用泼尼松/泼尼松相关的AE报告数量呈显著下降趋势[p <0.05]。

     在FAERS和VigiBase数据库中，与IBD相关的AEs[例如，腹痛、腹泻、恶心和疲劳]是常见的[补充图3和补充图4]。测试是否特定的事件报道更频繁的强的松/强的松龙和布地奈德比其他药物的数据库，公关计算AESIs基于频率报告特定的事件与皮质类固醇与报告相同的AESIs所有其他药物的数据库。在这两个数据库中，与所有其他药物包括肾上腺功能不全、库什金样并发症、骨坏死、骨质疏松和胰腺炎相比，暴露于强的松/泼尼松龙的患者中AESIs的报道更频繁[图2]。对于暴露于布地奈德的患者，肾上腺功能不全、库辛格样并发症、糖尿病和骨质疏松症再次被不成比例地报道。

2.问卷研究

    2019年11月至2020年9月，我们向来自英国IBD生物资源公司的18900名患者进行了问卷调查。在返回问卷的9229例[48.8%]患者中，47.7%诊断为乳糜泻，52.3%诊断为UC或未分类的IBD[表1]。总体而言，69.7%的患者报告在诊断为IBD后暴露于皮质类固醇，66.0%的患者报告暴露于泼尼松龙，13.7%的患者报告暴露于布地奈德[补充表3]。在回忆接触过泼尼松龙的患者中，31.4%报告接受了至少一个疗程超过12周的疗程，而没有回忆接触过布地奈德的患者报告接受了超过12周的疗程。

     与暴露于布地奈德的患者相比，暴露于泼尼松龙的患者明显更多地回忆起选定的AEs[61.9%vs27.4%，p = 0.0001；图3]。最常见的回忆AE是影响自尊的体重增加[泼尼松龙，39.3%；布地奈德，13.0%]。暴露于泼尼松龙和布地奈德的患者回忆的其他AEs包括睡眠问题[分别为32.6%和10.7%]、情绪障碍[29.2%和12.2%]和影响自尊的皮肤变化[21.0% vs 7.6%]。在接受泼尼松龙和布地奈德治疗的患者中，分别有4.8%和2.1%的患者报告有自杀想法或自杀企图。在选择“其他”[泼尼松龙，16.2%；布地奈德，8.9%]和输入自由文本的患者中，回忆的AEs在补充图5中按频率显示。对于泼尼松龙和布地奈德，AEs之间的相关性最强[r > 0.4]发生在情绪障碍、睡眠问题和影响自尊的体重增加之间[补充图6]

图4显示了与报告任何不良事件的可能性增加相关的患者特征。与男性患者相比，女性患者更容易回忆与皮质类固醇使用相关的AEs（泼尼松龙，OR [95% CI] 2.20 [1.97,2.53]，对<0.001；布地奈德，OR [95% CI] 1.40 [1.09,1.80]，对≤0.01）。老年患者报告使用皮质类固醇的不良事件的可能性明显较低（泼尼松龙，OR [95% CI] 0.86 [0.85,0.88]；p <0.001；布地奈德，OR [95% CI] 0.95 [0.91,0.99]，每5年增量；p≤0.05）。患者也更有可能回忆与强的松龙相关的不良事件如果他们有精神健康障碍史（或[95% CI] 2.30 [1.20,4.13]，p≤0.01）或接受长时间的皮质类固醇疗程（或[95% CI] 1.002 [1.001,1.003]，每周的治疗时间；p <0.001）。然而，这些因素与与布地奈德暴露相关的AEs回忆增加无关。

自杀的想法或企图自杀的患者更有可能报告有精神健康障碍的历史（或[95% CI] 1.96 [1.00,4.83]，p≤0.05）和不太可能发生在老年和年轻患者（或[95% CI] 0.92 [0.87、0.96]，每5年增量；p <0.001；图5）。