Gut Microbes：肠道菌群和代谢组对炎症性肠病生物治疗反应的预测价值有限

肠道菌群和代谢组对炎症性肠病生物治疗反应的预测价值有限

Limited predictive value of the gut microbiome and metabolome for response to biological therapy in inflammatory bowel disease

Gut Microbes

PMID: 39167702 [IF=12.2]

炎症性肠病 (IBD) 是影响胃肠道的复杂慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 。仅在欧洲，就有超过130万的人受到IBD的影响，这给消化科医生带来了巨大的挑战。其病因尚不明确，但涉及遗传易感性、对肠道菌群的不适当免疫反应和多种环境因素。IBD的传统治疗侧重于使用免疫调节剂来减少炎症，如5-氨基水杨酸和糖皮质激素等。在过去二十年中，针对特定免疫系统靶点的药物，如TNF-α抑制剂 [如英夫利西单抗 (infliximab)]、整合素受体拮抗剂 [如维得利珠单抗 (vedolizumab)] 和IL-12/IL-23抑制剂 [如乌司奴单抗 (ustekinumab)] 已成为IBD治疗的新标准。

然而，现有的生物制剂在患者中的效果存在显著的异质性，只有大约一半到三分之二的患者能获得缓解。鉴于生物制剂的疗效存在不确定性，且治疗反应的预测因素尚不明确，需要新的生物标志物来预测哪些患者会对特定的生物制剂治疗产生反应。因此人们越来越关注肠道菌群在IBD治疗反应中的作用，以及它们是否可以作为预测治疗结果的潜在生物标志物。

方法

该研究是一项单中心、前瞻性的横断面研究，招募了来自荷兰一个IBD治疗中心的100名IBD患者，最终纳入了79名患者，其中42名使用维得利珠单抗，37名使用乌司奴单抗，根据随访6个月时的治疗反应分为应答者和非应答者两组。

收集了患者基线时的临床特征、粪便样本和实验室检验结果。使用宏基因组测序和非靶向代谢组学分析这些数据，构建了反应预测模型，旨在探索肠道菌群和代谢组对IBD生物治疗反应的预测价值。图1展示了研究对象的纳入过程 (a) 以及接受生物治疗6个月后，患者的应答和非应答的情况 (b)。

图1 研究对象及分组

图源：参考文献 [1]

结果

随访6个月后，有56名治疗应答者和23名非应答者，在基线时非应答者的简单临床结肠炎活动指数 (SCCAI)、粪钙卫蛋白含量高于应答者，而既往抗生素使用率 (样本收集前3个月内) 和抗-TNF治疗人数比例低于应答者 (P＜0.05)。

在这项研究中，研究人员分析了基线时肠道微生物组和代谢组的数据，以确定其对生物治疗反应的预测能力。应答者和非应答者两组在Shannon多样性指数和β多样性上没有显著差异，表明基线时两组的物种组成相似。

在物种和功能路径水平的分析中，应答者中Clostridiales bacterium的丰度较高，然而未发现达到FDR校正显著性水平的差异物种。同样功能路径分析发现非应答者中四个代谢通路丰度增加，涉及磷脂代谢和丙酮酸发酵等过程，但无显著差异。代谢组学分析揭示了两个队列间七种代谢物存在显著差异。值得注意的是，胆汁酸分析显示原发性胆汁酸与次级胆汁酸的比率 (PBA/SBA) 在应答者和非应答者之间存在显著差异，这可能为预测治疗反应提供了潜在的生物标志物。总体而言，研究表明基线时微生物组和代谢组在应答者和非应答者之间无显著差异，仅在特定代谢物水平上有区别。

图2 79名患者在接受乌司奴单抗或维得利珠单抗治疗后，基线时应答者和非应答者在α多样性、β多样性、微生物组成、代谢途径和代谢物丰度上的对比。

图源：参考文献 [1]

网络分析显示微生物集群和代谢物集群之间存在相互作用，但与治疗反应应答的关联有限。使用MiMeNet确定七个微生物集群和十个代谢物集群 (图3展示各集群及特征数量，聚类基于丰度)。其中，包含Faecalibacterium prausnitzii和Alistipes finegoldii的微生物群落与包含Escherichia coli.的群落在与代谢物群落的关联上呈现相反的趋势，前两个细菌与健康状态相关。其中微生物组集群3 (含Clostridiales bacterium) 和代谢物集群9 (含尿酸) 与生物治疗应答正相关，代谢物集群5 (含乙醇酰胺) 与非应答正相关。

图3 微生物组-代谢物相互作用网络图显示了79名接受维得利珠单抗和乌司奴单抗治疗的患者的整个队列中微生物群和代谢物群之间的相互作用。

图源：参考文献 [1]

使用肠道微生物组特征和代谢组学数据、信号通路来预测IBD患者对维得利珠单抗和乌司奴单抗的反应，尽管一些代谢物在应答者和非应答者之间存在差异，但这些差异的预测能力有限。肠道微生物组特征、代谢组学和信号通路与临床特征相结合的模型只能略微提高预测能力，与仅使用临床特征的模型相比，受试者工作特征曲线下的面积 (AUC) 值从0.71提高到0.73。

图4 预测模型中使用的特征、这些特征在应答者和非应答者中的比率及预测能力。

图源：参考文献 [1]

肠道微生物组的类型 (enterotypes) 与IBD患者对生物制剂治疗的应答无关。然而，之前使用过抗TNF药物与对乌司奴单抗或维得利珠单抗的应答显著相关。

图5 没有发现肠道微生物组类型与治疗应答之间存在显著关联。

图源：参考文献 [1]

研究者在多种应答定义上进行了多样性和差异性分析，目的是比较应答者和非应答者之间是否存在基线差异。结果显示，无论采用哪种定义，应答者与非应答者之间都没有观察到基线差异。接下来，研究者基于每种定义，对微生物、途径和代谢物进行了差异丰度分析。分析考虑了整个队列，并根据治疗方法进行了分层。在三个不同队列中，即使采用相同的定义，特征之间的重叠也很有限。同样地，在同一个队列内，不同定义之间的特征重叠也很有限。

图6 基于三种应答定义的重叠特征，UpSet图显示了九个不同集合之间特征重叠的数量：整个队列以及按生物标志分层后的队列，以及三种应答定义。重叠特征的类别用粉红色（细菌）、蓝色（代谢物）和黄色（通路）表示。

图源：参考文献 [1]

结论

研究表明，在IBD患者中，对生物制剂 (维得利珠单抗和乌司奴单抗) 的治疗应答预测面临挑战，基线时肠道微生物组的α多样性和β多样性在应答者和非应答者之间没有显著差异。尽管发现了七种代谢物在基线时存在差异，但其预测价值有限。结合微生物组特征 (物种+途径+代谢物) 的预测模型并未显著改善预测能力。此外，研究中无法证实先前发表的在类似规模的队列中观察到的预测信号。这些发现强调了外部验证和更大样本量的重要性，以便在潜在的临床应用之前更好地了解微生物组对IBD生物制剂治疗结果的影响。

致谢

天津医科大学 涂秋月

湘雅三医院 王思丹

湘雅三医院 陈杰

湘雅三医院 王晓艳

对本篇文章解读做出的贡献

题图来源于网络

参考文献

1. Prins FM, Hidding IJ, Klaassen MAY, et al. Limited predictive value of the gut microbiome and metabolome for response to biological therapy in inflammatory bowel disease. Gut Microbes. 2024;16(1):2391505.doi:10.1080/19490976.2024.2391505 

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