溃疡性结肠炎患者黏膜细胞因子表达与内镜下黏膜愈合的相关性
Mucosal cytokine expression associated with deep endoscopic mucosal healing in ulcerative colitis
Journal of Crohn’s & Colitis
PMID: 39412247 [IF=8.3]
溃疡性结肠炎 (UC) 是一种累及结直肠黏膜及黏膜下层的慢性炎症性疾病，病因和发病机制尚不完全明确。多项研究表明，细胞因子在UC发病中起重要作用，靶向特定细胞因子的疗法可用于治疗难治性UC，且UC患者黏膜细胞因子的表达可预测抗肿瘤坏死因子 (TNF-α) 和抗白介素 (IL-12/23) 药物的疗效及随后的临床复发。
黏膜愈合能维持UC患者的长期缓解并降低疾病复发和手术风险，可使用多种分类方法进行评估。STRID-II将内镜下黏膜愈合定义为Mayo内镜下子评分 (MES) 0分并推荐其作为UC患者的治疗目标，但研究表明仍有部分诊断为MES 0分的UC患者出现临床复发。研究人员前期发现联动彩色成像 (LCI) 可进一步对MES 0分的患者进行分层并有效预测后续的疾病复发。然而，目前鲜有研究报道内镜下检查结果与肠黏膜细胞因子表达的关联以及两种分类方法下细胞因子的表达差异。本研究通过测量UC患者肠黏膜细胞因子的表达以进一步探讨内镜下黏膜愈合的发病机制。
本前瞻性观察性研究纳入151例处于临床缓解期的UC患者，评估其在两年观察期内的疾病复发情况 (定义为UC临床症状加重伴内镜结果恶化)。研究人员通过MES和LCI评估患者内镜下黏膜表现，并利用内镜图像进行LCI分类，即无黏膜发红 (LCI-A)、黏膜发红伴可见血管 (LCI-B) 和黏膜发红无可见血管 (LCI-C)。采集炎症最严重部位的肠道活检组织并通过RT-PCR检测22种细胞因子mRNA的表达，若患者内镜结果为MES 0分或者LCI-A分类则取直肠活检组织，使用Geboes评分评估组织学活动。在MES评分为0分的UC患者中，进一步采集5例LCI-A和5例LCI-B分类患者的样本进行转录组测序，分析差异表达基因和相关通路，并通过免疫组化和ELISA检测进行蛋白水平的验证。
研究结果：
①MES分类：与MES 0分相比，MES 2分的患者肠粘膜IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A和IL-21表达水平显著升高，MES 3分的患者肠粘膜IL-1β和IL-8表达水平显著升高。趋势检验结果显示IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17A、IL-17F和IL-23表达水平以及组织学严重程度与MES严重程度显著相关。
②LCI分类：与LCI-A相比，LCI-B分类的患者肠粘膜IL-17A、IL-21和IL-23表达水平显著升高，LCI-C分类的患者肠粘膜IL-6、IL-8、IL-17A、IL-21、IL-22和IL-23表达水平显著升高。趋势检验结果显示IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17A、IL-21、IL-22、IL-23和IL-33表达水平以及组织学严重程度与LCI分类的严重程度显著相关。其中IL-22和IL-33仅在LCI分类中显著升高而在MES分类中无显著差异。
③疾病复发：共有34例UC患者在两年观察期内复发，中位随访时间为10.5个月。MES 0、MES 1、MES 2的疾病复发率分别为10.2%、22.4%和37.8%；LCI-A、LCI-B和LCI-C的疾病复发率分别为0.0%、25.3%和40.5%。两种分类方法均与疾病复发显著相关，且LCI分类的趋势更为显著。
④转录组测序：在MES 0分的UC患者中，LCI-A组和LCI-B组肠黏膜IL-5和IL-6水平存在显著差异，免疫组化和ELISA结果显示LCI-B组患者的IL-5和IL-6水平显著高于LCI-A组。两组的差异基因主要富集到代谢过程、有机物质代谢过程、初级代谢过程和氮化合物代谢过程。
这项研究报道了内镜下黏膜愈合与肠黏膜细胞因子表达水平的相关性，特别是在LCI分类中特异性升高的细胞因子如IL-5、IL-6、IL-22和IL-33，这些细胞因子可能参与UC的发病和复发，并可能作为分子标志物应用于临床以有效控制和预测UC疾病活动。
致谢
中南大学湘雅三医院 叶舒雨
西湖大学附属杭州市第一人民医院 傅甜
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
1. Uchiyama K, Takagi T, Mizushima K, et al. Mucosal cytokine expression associated with deep endoscopic mucosal healing in ulcerative colitis. J Crohns Colitis. 2024 Oct 16:jjae158. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjae158.
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