乌帕替尼在克罗恩病中诱导临床和内镜缓解，无论既往生物治疗情况如何
Upadacitinib Achieves Clinical and Endoscopic Outcomes in Crohn’s Disease Regardless of Prior Biologic Exposure
Clinical Gastroenterology and Hepatology
PMID: 38492904 [IF=11.6]
背景
乌帕替尼是一种口服 Janus激酶抑制剂，用于中度至重度克罗恩病患者诱导治疗和维持治疗。抗肿瘤坏死因子α (TNF-α) 药物，通常是克罗恩病 (CD) 的一线治疗。然而，多达 10%-30% 的患者最初对抗 TNF-α 治疗没有反应，并有大约 23%-46% 的患者后期失去反应。乌帕替尼的疗效在3期诱导和维持试验中得到证实，在包括美国在内的一些国家，乌帕替尼适用于对 1 种或多种抗TNF-α疗法反应不足或不耐受的患者。在这项事后分析中，我们根据既往生物治疗状态评估了中度至重度活动性 CD 患者亚组的疗效结果和安全性。
方法
本研究的患者是基于U-EXCEL和U-EXCEED、U-ENDURE研究的事后研究。U-EXCEL和 U-EXCEED是为期 12 周的 3 期、双盲、随机、安慰剂对照诱导研究，其中患者以 2：1 的比例随机接受安慰剂或乌帕替尼45mg，每日一次。在U-ENDURE研究中，患者以1：1：1的比例重新随机分配接受每日安慰剂、乌帕替尼15mg或乌帕替尼30mg，持续52周。主要终点是临床缓解 (定义为克罗恩病活动指数评分<150) 和内窥镜反应 (定义为克罗恩病简单内窥镜评分较基线降低>50%或对于基线时SES-CD为4分的患者，比基线减少≥2分)。
结果
1. 总体疗效评估
在诱导第12周时，与接受安慰剂的患者相比，既往无生物治疗失败的患者中，接受乌帕替尼治疗的患者反映出更高的SF/APS临床缓解(日均稀便或软便频率≤2.8和平均每日腹痛评分≤1)、CDAI (克罗恩病活动指数) 临床缓解和 CR-100率 (CDAI 较基线下降 100 点)，更高的无类固醇临床缓解率，更高的内窥镜反应率和内窥镜缓解率，更高的粘膜愈合率，更高的高敏C反应蛋白 (CRP) 和粪便钙卫蛋白 (FCP) 正常化率。在诱导第12周既往生物治疗失败的患者中观察到相似的结局。
图1 诱导第 12 周时达到关键临床和内窥镜终点情况
图源：参考文献 [1]
在维持治疗的第 52 周，既往无生物治疗失败的患者中，与安慰剂相比，接受乌帕替尼 (15mg和30mg) 治疗的患者达到 SF/APS 临床缓解、CDAI临床缓解和CR-100缓解率更高，并且有更高的无类固醇临床缓解率，达到内窥镜反应和内窥镜缓解及其维持率更高，粘膜愈合率、hs-CRP和FCP正常化率也更高。此外，在维持治疗第0周达到SF/APS临床缓解的患者中，乌帕替尼 (15mg和30mg) 在第 52周的维持缓解率也更高。在既往生物治疗失败的患者中也观察到相似的结局。
图2 维持治疗第52周时达到关键临床和内窥镜终点情况
图源：参考文献 [1]
2. 对既往生物制剂失败患者的分层疗效评估
按既往失败的生物制剂类型 (抗TNF-α、优特克单抗和/或维多珠单抗/那他珠单抗) 分类分层评估。在所有这些亚组中，与安慰剂相比，乌帕替尼在诱导和维持期间实现了更高的临床和内窥镜结局率。接受不同既往治疗方案 (仅2种抗TNF-α治疗，抗TNF-α 疗法和乌司奴单抗；或≥1抗TNF-α疗法、乌司奴单抗和维得利珠单抗/那他珠单抗) 后乌帕替尼的疗效评估显示，在第12周和第52周的临床和内窥镜结局实现率高于安慰剂治疗患者。但在诱导研究的第12周，接受过所有3种不同类别的生物制剂治疗的患者 ( ≥1抗TNF-α疗法、乌司奴单抗和维得利珠单抗/那他珠单抗) 的SF/APS或CDAI临床缓解率和内窥镜反应率较低。
3. 安全性评估
诱导期间和维持治疗期间接受乌帕替尼45 mg的患者发生不良事件 (AE) 的比率与接受安慰剂的患者相似。这些亚组的安全性概况与总体人群的安全性一致。
结论
在对3期U-EXCEL、U-EXCEED和U-ENDURE试验的事后分析中，与安慰剂相比，接受乌帕替尼的患者取得了更高的临床和内窥镜结局率以及生物标志物正常化率，无论既往生物制剂治疗情况如何。这表明患者在 CD 治疗过程的早期给予乌帕替尼时有机会获得更好的结果。
致谢
湘雅三医院 钱雨昕
湘雅三医院 王思丹
湘雅三医院 陈杰
湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
1. Peyrin-Biroulet L, Panaccione R, Louis E, et al. Upadacitinib Achieves Clinical and Endoscopic Outcomes in Crohn's Disease Regardless of Prior Biologic Exposure. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(10):2096-2106. doi:10.1016/j.cgh.2024.02.026
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