宏蛋白质组学分析揭示饮食导致的克罗恩病不同病变部位肠道微生物群功能变化
Microbiome
PMID: 39443987 [IF=13.8]
克罗恩病 (CD) 为炎症性肠病 (IBD) 的亚型之一，以胃肠道的透壁性炎症为特征，常发生于回肠末段和结肠。克罗恩病的发生发展与遗传易感性、免疫应答失调、肠上皮屏障功能障碍和微生物群变化等相关。饮食是克罗恩病的风险因素之一，也是影响肠道微生物群的关键因素。研究表明，特定碳水化合物饮食、完全肠内营养和CD-TREAT (通过饮食治疗CD) 等饮食模式可改变肠道中某些菌群的丰度，降低粪钙卫蛋白水平，减轻患者的临床症状。相较于健康个体，CD患者肠道微生物群多样性下降，厚壁菌门的丰度更低。此外，健康个体的肠道微生物群因肠道内氧气浓度、pH值和多糖水平的梯度变化，存在显著的空间异质性。因此，对于克罗恩病的不同病变部位，其微生物群的变化将存在差异。宏蛋白质组学主要关注生物群落 (如肠道微生物群) 的所有蛋白质，可用于研究肠道微生物群的功能以及宿主与微生物群之间的相互作用。
本研究利用宏蛋白质组学分析，评估不同的饮食模式对克罗恩病患者肠道微生物群的影响，并探讨肠道微生物群的宏蛋白质组随时间的变化。
研究将克罗恩病患者分为三组：组1仅获得低脂高纤维饮食建议，其饮食模式并未得到直接干预；组2接受8周的低脂高纤维饮食干预；组3接受8周的低脂高纤维饮食干预以及社会心理支持 (开展营养知识教育，鼓励受试者设立饮食目标并促进其健康饮食行为)。健康对照组同样接受8周低脂高纤维饮食干预和社会心理支持。本研究为受试者提供的低脂高纤维饮食包括早餐、午餐、晚餐和零食，可完全满足受试者的营养需求。该饮食中包含的食物均为最低限度加工食物，其中约20%的热量来自脂肪，omega-6脂肪酸与omega-3脂肪酸的比例为1:1，每日的纤维素摄入量为25-35克。研究于基线、第8周和第36周各收集一次粪便样本，通过液相色谱-质谱联用技术，对受试者的肠道微生物群进行宏蛋白质组分析。
图1. 研究流程图
图源：参考文献 [1]
研究结果
研究最终纳入63名受试者 (CD患者42名，健康对照21名)，收集到209份粪便样本。本研究的CD患者中，半数以上曾接受过胃肠道手术，多数患者处于缓解期。第8周时，组2、组3和健康对照组的纤维素摄入和蛋白质摄入量相较基线有所升高，而脂肪的摄入量有所下降；第36周时，受试者的饮食情况基本恢复到基线水平。在整个实验过程中，组1受试者的纤维素、蛋白质和脂肪摄入量均未出现明显改变。对粪便样本所含的蛋白质分析发现，组1、组2、组3和健康对照组的人源蛋白百分比分别为5.2%、5.2%、5.6%和3.3%，CD患者粪便样本中人源蛋白水平显著高于健康受试者 (p < 0.001)。进一步分析得到，CD患者粪便中与免疫应答、炎症反应和抗菌防御相关蛋白的含量升高。
图2. 各组受试者在基线、第8周和第36周的纤维素 (A)、脂肪 (B) 和蛋白质 (C) 摄入量。
图源：参考文献 [1]
根据CD患者的病变部分进行分层分析，回肠型CD患者中与拟杆菌门、变形菌门和阿克曼氏菌相关的特定分类群肽段的相对丰度升高，而结肠型或回结肠型CD患者中与粪肠球菌相关的特定分类群肽段的相对丰度升高。此外，主成分分析显示，基线、第8周和第36周时，CD患者与健康受试者肠道微生物群的β多样性均存在显著差异。而回肠型CD患者与结肠型或回结肠型CD患者肠道微生物群β多样性仅在基线和第8周时存在显著差异。基线、第8周和第36周时，健康受试者与不同处理的3组CD患者肠道微生物群β多样性均存在显著差异，但组2与组3之间的差异无统计学意义。总之，即使控制相同的饮食模式 (如第8周的组3和健康对照组)，CD患者与健康受试者的宏蛋白质组之间存在差异。
在接受低脂高纤维饮食干预8周后，健康对照组中与糖类和氨基酸代谢相关的蛋白质丰度升高，表明健康受试者肠道微生物群的糖类和氨基酸代谢途径活性上调。对于组3，多数蛋白质丰度均有所升高，其中与糖类代谢相关蛋白质丰度的升高幅度最大。进一步研究发现，对于组2和组3的CD患者，相较于是否存在社会心理支持，疾病部位对饮食导致的肠道微生物群功能变化的影响更大。与健康对照组相比，回肠型CD患者肠道微生物群的多项代谢途径的活性均有所下调，如糖类代谢、蛋白质合成和氨基酸代谢；而在结肠型或回结肠型CD患者中，肠道微生物群的代谢途径活性下调程度低于回肠型CD。此外，基线和第8周时，回肠型CD患者F. prausnitzii的活性均显著低于结肠型或回结肠型CD患者，这一差异可对多个代谢途径产生影响，尤其是糖类代谢。另外，研究还发现，经低脂高纤维饮食干预后，CD患者肠道微生物群中直接参与短链脂肪酸合成的酶类丰度升高，且结肠型或回结肠型CD患者的升高幅度大于回肠型CD患者。
综上所述，低脂高纤维的饮食改变了克罗恩病患者的微生物群功能，并可增强其糖类代谢和短链脂肪酸合成途径的活性。且值得注意的是，本实验中的饮食干预对结肠型或回结肠型CD患者的益处大于回肠型CD患者。
致谢
中南大学湘雅医学院 郭洋
西湖大学附属杭州市第一人民医院 傅甜
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
1. Levi Mortera S, Marzano V, Rapisarda F, et al. Metaproteomics reveals diet-induced changes in gut microbiome function according to Crohn's disease location. Microbiome. 2024 Oct 23;12(1):217. doi: 10.1186/s40168-024-01927-5.
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