膳食总抗氧化力、遗传易感性和基因多态性与炎症性肠病风险：前瞻性队列研究
Dietary antioxidant capacity, genetic susceptibility and polymorphism, and inflammatory bowel disease risk in a prospective cohort
Clinical Gastroenterology and Hepatology
doi: 10.1016/j.cgh.2024.09.033 [IF=11.6]
湘雅三医院消化内科医师/特聘副教授陈杰、瑞金医院硕士生但林涛、瑞典卡罗林斯卡医学院袁帅博士为论文共同第一作者。本研究还得到了瑞典卡罗林斯卡医学院Alicja Wolk教授、Jonas F Ludvigsson教授和孙江伟博士后研究员的指导与帮助。
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背景
炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 两种主要亚型，是一种与免疫相关的慢性胃肠道疾病。目前，IBD病因尚不明确，之前的研究指出体内氧化应激反应的失衡是导致IBD发病的重要病理环节。基于这些理论，饮食中的天然抗氧化剂化合物被认为是减轻氧化应激从而预防IBD的重要手段。IBD Daily团队此前也确定了番茄红素、维生素D、槲皮素等多种抗氧化营养素对于IBD发病和预后的积极作用。然而，多项RCT研究发现补充单一高剂量抗氧化剂对IBD的疗效并不乐观。
事实上，天然抗氧化剂并不是孤立发挥作用的。饮食中存在成百上千种不同的抗氧化剂，它们的直接贡献和相互作用的总和组成了膳食总抗氧化力 (TAC)。在确保了同等能量、常量营养素和蔬菜水果摄入RCT研究中，与低TAC饮食相比，高TAC饮食能有效提高参与者体内抗氧化剂水平，降低C反应蛋白水平。然而，目前膳食总抗氧化力 (TAC) 对IBD发病的影响仍然未知。此外，不同IBD遗传风险、不同抗氧化还原酶基因突变的人群体内的氧化应激程度可能是不同的，膳食TAC在这些亚组中对IBD发病的影响是否一致尚未可知。
方法
为此，团队基于真实世界研究数据，在一个由18万余名未患IBD的参与者组成的前瞻性队列中，根据常见食物抗氧化力数据库估算参与者每日膳食中的TAC含量，使用Cox模型等方法量化膳食TAC与IBD发病风险之间的关联 (图1)。
图1 研究流程图
图源：参考文献 [1]
团队使用多基因风险评分估计CD和UC的遗传易感性，并进一步将其分为高和低两个遗传风险类别，并提取了不同抗氧化还原酶基因中常见多态性位点的基因型。通过相乘和相加交互评估膳食TAC与IBD遗传易感性和抗氧化还原酶基因多态性间的交互作用。
结果
纳入研究的参与者平均年龄为56.3岁，55%为女性，平均能量和膳食TAC每日摄入分别为2027千卡和11,877 µmol of TE (约等于130g矮丛蓝莓提供的TAC含量)。在平均11.6年的随访时间里，记录了369例新发CD和809例新发UC。
研究发现，相较于膳食TAC摄入处于最低五分位 (平均摄入约等于50g矮丛蓝莓提供的TAC含量) 的参与者，膳食TAC水平处于最高五分位 (平均摄入约等于220g矮丛蓝莓提供的TAC含量) 的参与者CD发病风险降低34% (95% CI 10-51%, P=0.009)，而UC风险则并无显著变化 (HR 0.85, 95% CI 0.69-1.06, P=0.157) (图2)。
图2 膳食TAC与CD和UC风险在全人群中的关联
图源：参考文献 [1]
而剂量反应-关联分析则发现，膳食TAC与IBD发病风险间的关联是非线性的 (P均<0.05)：随着膳食TAC摄入的增加，参与者CD和UC的发病风险下降，直到TAC超过1,4000 µmol of TE后，风险下降趋势变得平缓/不再显著 (图3)。
图3 膳食TAC与CD和UC风险的剂量-反应关联
图源：参考文献 [1]
在不同IBD遗传易感性的亚组分析中发现 (图4)，膳食TAC与高遗传风险人群CD (HR Q5 vs Q1 0.52, 95% CI 0.34-0.81) 和UC发病风险 (HR Q5 vs Q1 0.73, 95% CI 0.54-0.99) 下降均显著相关，且膳食TAC与CD和UC遗传易感性间存在显著的交互作用 (相乘/相加相互作用P<0.05)。
图4 膳食TAC与CD和UC风险在不同IBD遗传风险人群中的关联
图源：参考文献 [1]
而对抗氧化还原基因多态性的分析则发现SOD2基因多态性rs4880位点修饰了膳食TAC-UC的关联：与AA基因型相比，高水平膳食TAC对UC风险的保护趋势在G等位基因携带者中似乎更为明显 (图5)。
图5 膳食TAC与CD和UC风险在不同SOD2基因位点多态性 (rs4880) 人群中的关联
图源：参考文献 [1]
讨论
研究结果首先鼓励了在实践中尝试基于食物TAC值而不是单一抗氧化剂含量推荐饮食。此前的一项随机交叉干预试验发现，血浆中的β-胡萝卜素与膳食中TAC摄入量而不是β-胡萝卜素摄入量本身相关。而一些富含单一抗氧化剂的食物，其总体TAC可能并不高。以富含番茄红素的番茄为例，每克番茄的TAC为3.37 µmol of TE，仅为同等重量矮丛蓝莓的1/20 (图6)。这可能意味着，增加TAC含量高的食物 (如莓果类、李子和核桃) 的摄入量，而不是单种抗氧化剂的摄入量，更有利于改善个体的全身氧化应激状况。
图6 常见食物的TAC值。食物TAC会因品种、处理方式而异，图中所列仅供参考，对于特定食物的精确TAC值，请参考原始文献[2]。
此外，研究剂量反应分析和饮食-基因交互分析的发现提示了外源性抗氧化剂的干预需要考虑体内氧化-还原反应的是否处于失衡状态。此前的研究表明，IBD遗传易感性以及SOD2基因多态性 (rs4880) 与体内氧化应激水平改变相关。本研究则进一步展示了IBD遗传易感性和SOD2基因多态对利用膳食TAC防治IBD具有重要意义，这表明了清晰的饮食-基因交互作用对于优化IBD精准营养防治的具有重要应用价值。
总之，这项大规模队列研究展示了膳食TAC防治IBD的潜力，并根据遗传信息发现了可能从高TAC饮食中获益的人群亚群 。
可视化摘要
致谢
瑞金医院 但林涛
湘雅三医院 王思丹
湘雅三医院 陈杰
湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
[1] Chen J, Dan L, Yuan S, Fu T, Sun J, Wolk A, Ludvigsson JF, Li X, Wang X, Larsson SC, Dietary antioxidant capacity, genetic susceptibility and polymorphism, and inflammatory bowel disease risk in a prospective cohort, Clinical Gastroenterology and Hepatology (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2024.09.033
[2] Wu X, Beecher GR, Holden JM, Haytowitz DB, Gebhardt SE, Prior RL. Lipophilic and hydrophilic antioxidant capacities of common foods in the United States. J Agric Food Chem. 2004;52(12):4026-4037. doi:10.1021/jf049696w
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