淋巴管生成为实体瘤转移到LNs并最终到达远处器官提供了一个物理途径。黑色素瘤、乳腺癌、口腔癌、胰腺癌和宫颈癌均优先通过淋巴管转移，且LNs是第一个被入侵的部位。因此，第一个引流淋巴结(也称为前哨淋巴结)中是否存在癌细胞成为比肿瘤大小或组织学分级更可靠的预后因素。
尽管淋巴管生成促进淋巴结转移已是事实，但癌细胞向肿瘤相关淋巴管和周围器官播散的机制尚未完全阐明。Kaplan等开创性地引入了“转移前生态”的概念，即指在肿瘤细胞到达前LN重塑微环境 (图4A)。肿瘤相关淋巴管在肿瘤免疫中具有双重作用，它们既可促进肿瘤进展，还能帮助建立和维持免疫抑制肿瘤微环境 (图4B、C)。淋巴管密度与抗肿瘤免疫之间呈正相的关系支持了淋巴管在免疫监测中的作用。
A.淋巴管是癌细胞从原发肿瘤扩散到前哨LNs的管道。肿瘤LECs通过代谢重编程，以增加葡萄糖消耗和糖酵解速率。此外，LN的LECs通过转录重编程，最初对癌细胞来源的外泌体和生长因子(转移前生态位)反应，最终与癌细胞(转移生态位)直接相互作用。癌症来源的外泌体也能诱导其他LN驻留细胞类型的代谢重编程，如成纤维细胞和巨噬细胞。成纤维细胞的代谢向有氧重编程，增加有氧糖酵解导致乳酸释放，乳酸可被其他类型的细胞作为能量燃料，如巨噬细胞和LECs。肿瘤来源的外泌体也可以作用于巨噬细胞，诱导其糖酵解代谢重编程，并促进以PD-L1上调为特征的免疫抑制表型。B,C. 淋巴管在免疫中的双重作用。B. LECs通过不同的机制诱发促肿瘤免疫反应：i)通过MAC-1/ICAM-1相互作用抑制dc介导的T细胞激活，随后导致CD86阻断，诱导T细胞无力；ii)响应IFN-γ和TNF- α，LECs分泌NO和具有免疫抑制活性的生物胺；iii)LECs中MHC-I和MHC-II分子的表达通过与T细胞受体(TCR)相互作用诱导T细胞功能缺失；iv) LECs中PD-L1表达与促肿瘤反应相关，在与PD-1相互作用时阻断T细胞的IL-2R受体，诱导T细胞凋亡、能量和衰竭。C. LECs通过诱导DC向LNs迁移和分泌免疫抑制细胞因子来表现出抗肿瘤的特性。在对CCL21的反应中，LECs支持表达PD-1分子的幼稚T细胞募集。淋巴管生成通过促进用于免疫治疗的抗PD-L1抗体的获取改善肿瘤预后。
淋巴管功能障碍或损伤可导致淋巴液回流受阻，引起组织液积聚、组织纤维化和慢性肿胀，形成淋巴水肿。淋巴管也是免疫细胞运输的重要途径。淋巴水肿患者的淋巴管功能障碍可能导致免疫功能下降，增加感染风险。当疾病起源于基因突变时，被称为原发性淋巴水肿；在非遗传因素下出现淋巴管破坏，则称为继发性淋巴水肿。没有尚无药物可治疗，只可控制症状。诱导淋巴管生成似乎是治疗这种疾病的一种合适的治疗策略。II期临床试验(NCT03991897)评估了生酮饮食减少淋巴水肿的治疗潜力，说明基于代谢物的方法可能通过增加淋巴管形成和功能来缓解淋巴水肿。
关于神经系统和神经退行性疾病，新的“胶状淋巴管系统”的概念，即分布在整个大脑的“伪淋巴管”网络，取代了长期以来中枢神经系统(CNS)无淋巴管的理论，负责中枢神经系统的清洁和维护。其功能障碍导致的β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白聚集体水平升高可能与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的发展相关。
肠道淋巴管系统主要由肠道绒毛内的乳糜管和肠系膜集合淋巴管组成，其在食物脂质吸收、胆固醇逆向运输和免疫反应中起着关键作用。淋巴管功能和结构的改变是炎症性肠病(IBD)患者的常见表现，其中包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。IBD主要是由遗传决定因素和暴露于环境风险因素共同驱动。IBD患者中，由于免疫细胞和细胞因子的积累，以及液体平衡的损害，淋巴管功能障碍导致胃肠道的慢性炎症。炎症性肠病(IBD)中存在的淋巴管功能障碍，如淋巴管阻塞或瓣膜损伤，影响淋巴液的正常流动，同时也导致免疫细胞和细胞因子的积累，这在炎症性肠病的发展中起着重要作用。
人类心脏所有层均存在淋巴管，负责维持组织的液体稳态和免疫监视。但尽管100多年前就报道了心脏淋巴管的存在，它们在疾病中的作用在过去十年才被阐明，并确立了淋巴管功能与动脉粥样硬化和心肌梗死之间的联系。VEGF-C介导的淋巴管生成可促进动脉粥样硬化动脉中的胆固醇清除，改善胆固醇的反向转运，从而改善该疾病结局。在心肌梗死或其他心脏损伤后，淋巴管可能参与清除死亡细胞和损伤相关分子，促进组织重塑的作用。此外，诱导淋巴管生成对心肌梗死后的恢复有积极作用，通过淋巴管清除液体和碎片和免疫细胞外渗，可促进组织重塑和伤口愈合。因此，诱导淋巴管生成可能是对抗疾病的一种合理的策略。
代谢综合征是一种由腹部肥胖、血脂异常、高血压和高血糖所定义的病理状态。淋巴管在代谢综合征中的作用主要体现在其对淋巴液运输和炎症反应的影响。从系统代谢的角度来看，肥胖与淋巴缺陷有关。淋巴管缺陷的Prox1+ /-肥胖小鼠中，乳糜微粒渗漏到肠系膜组织并出现脂肪积累。刺激淋巴管生成的方法如药物(如他克莫司)能改善淋巴液运输和减少炎症，或者抑制淋巴管通透性的药物(如西洛他唑)也可以治疗代谢综合征。
图5|B 其他淋巴管相关疾病。
目前，识别不同病理条件下的淋巴管功能障碍已取得了显著进展。淋巴管疾病具有复发性和多样性，这主要是由于淋巴管在不同组织和微环境中发挥着不同的作用。有趣的是，这些病症不仅以淋巴系统为病源，而且还是潜在的治疗手段，因为淋巴管是药物运输和递送的理想途径。迄今大多数策略都侧重于通过靶向VEGF-C/D/VEGFR-3轴来活化淋巴管生成。肾上腺髓质素是一种参与淋巴管功能和再生的生物活性肽，在开发淋巴管疗法方面也显示出良好的效果。然而，淋巴管相关疾病的治疗方法仍然匮乏。正在进行的研究将加强我们对淋巴管系统的了解，并在不久的将来开发出新型治疗策略。
控制淋巴管功能的代谢机制十分复杂。本综述阐述的所有代谢途径几乎都以某种方式与表观遗传学和/或生长因子信号传导途径相互关联。因此，细胞代谢不应被视为一组孤立的途径，而应被视为一个高度动态的网络，并且许多其他代谢途径仍有待研究。
对于LEC代谢相关的研究不仅对全面了解生理条件下的淋巴管调节具有重要意义，并对更深入地了解淋巴管相关疾病中的调控具有重要意义。了解 LEC 在这些疾病病理进展过程中的代谢特征将大大增加新的潜在靶点的开发，并与化学疗法、放射疗法和免疫疗法等传统疗法协同发挥作用。
该领域受益于尖端技术和多组学方法的出现，从而可以在组织内部和组织间进行大规模比较分析。如分析不同组织中正常LEC的转录组学特征，或比较病理环境中的LEC，将有助于确定有前景的治疗策略。当然，对淋巴管组织特异性代谢调节的深入研究尚待更充分的探索。了解LEC在器官间的特征对充分理解淋巴管功能的调节至关重要，从而设计更具体和有效的治疗淋巴管相关疾病的策略。
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