空气污染暴露通过CXCR2和MHC III类区域的表观遗传改变增加个体对溃疡性结肠炎的易感性
Exposure to air pollution increases susceptibility to ulcerative colitis through epigenetic alterations in CXCR2 and MHC class III region
eBioMedicine
PMID: 39536393 [IF=9.7]
湘雅三医院消化内科医师/特聘副教授陈杰、浙江大学公共卫生学院博士生张晗、西湖大学附属杭州市第一人民医院医师傅甜为本文共同第一作者；浙江大学公共卫生学院李雪研究员、牛津大学胃肠病学Jack Satsangi教授、爱丁堡大学Evropi Theodoratou教授为本文共同通讯作者。
背景
炎症性肠病 (IBD) 是一种慢性复发性的胃肠道疾病，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎(UC) 两种主要亚型。IBD的发病与遗传、环境和免疫因素密切相关，环境污染物在UC的发病中具有重要作用。团队之前的研究发现，空气污染与IBD患者的不良预后风险升高存在关联，暴露于PM2.5和氮氧化物与肠切除术或全因死亡率的风险增加有关。甲基化改变可能是空气污染与慢性疾病的潜在中介因素，研究表明DNA甲基化与吸烟对IBD的影响有关，但甲基化改变在空气污染与IBD关联中的潜在作用尚未可知。
方法
该研究基于真实世界数据，在超过450,000人的队列中利用Cox模型和孟德尔随机化等统计学方法，量化了空气污染物水平与UC发病风险的关联，并评估了城市化水平和社会经济地位与IBD的相关性 (图1)。
图1. 研究设计图
图源：参考文献 [1]
结果
在平均13.2年的随访中，共有2082例新发UC和895例新发CD。空气中NOX、NO2、PM10、PM2.5和综合空气污染暴露评分与较高的城市化程度和汤森剥夺指数 (TDI) 相关。与最低五分位数相比，NOX、NO2、PM2.5和空气污染综合暴露评分的较高分位数暴露与UC发病风险增加相关 (NOX HR 1.20, 95% CI 1.05-1.38，NO2 HR 1.19, 95% CI 1.03-1.36，PM2.5 HR 1.19, 95% CI 1.05-1.36，空气污染综合评分HR 1.26, 95% CI 1.11-1.45)。
在空气污染评分与遗传风险的联合分析中，UC发病风险的HR随空气污染水平的增加呈线性增加。与低遗传风险和低空气污染水平的个体相比，高遗传风险和高空气污染水平的个体UC发病风险的HR为2.34 (95% CI 1.70–3.23)。与低空气污染和健康的生活方式个体相比、暴露于高水平空气污染和不健康的生活方式与UC风险增加有关。在分析社会经济地位和城市化程度对IBD风险的影响时，较高的TDI与UC及CD风险增加相关 (UC HR 1.21, 95% CI 1.10-1.35；CD HR 1.35, 95% CI 1.14-1.60)。
在与PM2.5相关的1819个甲基化CpG位点中，555个具有可用作双样本MR分析的顺式-mQTL。发现5个PM2.5相关CpG位点的甲基化改变与UC风险显著相关，包括 cg16689962 (AGPAT1 OR 9.77, 95% CI 6.45-14.80)，cg01710852 (SMAD3 OR 1.88, 95% CI 1.49–2.38)，cg11359771 (P4HA2 OR 1.83, 95% CI 1.44–2.33)，cg24143221 (HSPA1L OR 0.58, 95% CI 0.45–0.74) 和cg27490128 (NCR3 OR 0.41, 95% CI 0.26-0.63) (图2)。
图2. PM2.5相关DNA甲基化调控基因对UC风险的影响
图源：参考文献 [1]
对于NO2，在4963个CpG位点中，发现22个NO2相关CpG位点的甲基化改变与UC风险显著相关，包括cg24011261 (GPX1)、cg10502563 (EGFL8)、cg22250546 (CEBPA)、cg25953682 (DDAH2)、cg00446123 (LIME1) 和 cg06547715 (CXCR2) (图3)。
图3. NO2相关DNA甲基化调控基因对UC风险的影响
图源：参考文献 [1]
当将表观遗传学MR结果与UC的全基因组DNA甲基化分析进行比较时，成功验证了MHC III类区域和CXCR2中包括AGPAT1和DDAH2在内的基因座DNA甲基化与UC风险的关联 (图4)。发现cg06547715 (CXCR2) 的NO2相关DNA甲基化具有96.9%的后验概率，即与UC易感性共享致病变异 (rs4133195)。
图4. CpG位点甲基化和UC易感性共定位证据的区域图
图源：参考文献 [1]
cg06547715 位点改变的DNA甲基化可影响结肠组织中CXCR2的表达，有效系数为1.60 (se = 0.66)。此外，基因表达尤其是在 MHC III 类区域的表达受到cg16689962处DNA甲基化改变的显著调节 (AGPAT1 β=0.65；TNXB β=2.65；TNF β=1.67)。为了研究mQTLs对其在肠道组织中相应基因表达的潜在影响，使用GTEx Portal发现cg16689962的mQTL rs3132934作为乙状结肠和横结肠组织中AGAPT1基因的eQTL，m值分别为0.972和0.981。此外，单细胞RNA测序分析发现，AGAPT1和CXCR2在UC患者的上皮细胞中的表达升高。
结果表明，较高的空气污染水平 (包括NO2、PM2.5水平及空气污染综合评分) 与UC发病风险降低相关，且这一关联受到表观遗传修饰影响，与PM2.5和NO2暴露相关的甲基化CpG位点与UC显著相关。同时，CXCR、MHC III基因的DNA甲基化改变介导了空气污染与UC发病的关联，且与城市化水平和人群的社会经济地位相关。
研究指出，通过改变CXCR、MHC III基因相关的表观遗传学修饰，有望降低空气污染对UC发病风险的不良影响，结论为基于人群的UC精准预防提供了重要干预靶点。
致谢
中南大学湘雅三医院 王思丹
西湖大学附属杭州市第一人民医院 傅甜
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
题图来源于网络
参考文献
[1] Chen J, Zhang H, Fu T, et al. Exposure to air pollution increases susceptibility to ulcerative colitis through epigenetic alterations in CXCR2 and MHC class III region. EBioMedicine. Published online November 12, 2024. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105443
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