炎症？感染？或其他？— 一种在炎症性肠病中被低估而治疗不足的腹泻-胆汁酸性腹泻

【科研版块—肠黏膜屏障&肠道动力版块】

胆汁酸对粘膜炎症和肠道运动的调控：

IBD 和显微镜下结肠炎的发病机制与治疗应用

原文引自：Bile Acid-Related Regulation of Mucosal Inflammation and Intestinal Motility: From Pathogenesis to Therapeutic Application in IBD and Microscopic Colitis. Nutrients. 2022 Jun 27;14(13):2664. doi: 10.3390/nu14132664. PMID: 35807844; PMCID: PMC9268369.

胆汁由肝脏分泌，包含水、电解质、胆汁酸（Bile Acid，BA）、磷脂和胆固醇组成。胆汁具有许多生理功能，诸如：消化、脂肪吸收、胆固醇稳态的维持以及肠道抗菌防御。胆汁的生成、重吸收或功能失衡与多种胃肠疾病相关。

尽管胆汁酸是胆汁的主要成分（约65-70%），但胆汁的其他重要的成分还包括磷脂（20-25%）、胆固醇（4%）、胆红素、蛋白质（4%），以及其他电解质和矿物质，如钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、钙、磷酸盐、镁、铁和铜。胆汁酸的合成始于肝脏细胞，在合成过程中生成了两种被称为“初级胆汁酸”（Primary bile acid，PBA）的物质：胆酸（Cholic acid，CA）和鹅脱氧胆酸（Chenodeoxycholic acid，CDCA）。这两种物质由胆固醇通过两种不同的途径生成：(1) “经典途径”，由Cyp7A1和Cyp8B酶介导，生成胆酸；(2) “替代途径”，由Cyp27和Cyp7B1介导，生成鹅脱氧胆酸。经典途径在成人中更为主导，而替代途径在新生儿和儿童中占优势。

在胆汁酸分泌到胆小管之前，甘氨酸或牛磺酸会结合到胆酸或鹅脱氧胆酸的侧链上，这一过程称为“结合”；结合过程可促使初级胆汁酸更亲水，以避免其在胃肠道内遭到肠上皮细胞被动吸收，同时可在特定的转运蛋白帮助下完成肠道中的重吸收。在胃肠道黏膜腔内，胆酸和鹅脱氧胆酸会经历由肠道微生物种群主导的进一步改造：这种改造包括了几种分子修饰，其中最重要的是7α/β脱羟基化。此后，进一步生成去氧胆酸（Deoxycholic acid，DCA）和石胆酸（Lithocholic，LCA）。由于它们来源于初级胆汁酸的修饰，因此DCA和LCA也被称为“次级胆汁酸”（Secondary bile acids，SBA）（图1）。7α脱羟基化是由不同胆汁酸诱导基因的多步骤途径完成的，这些基因可能存在于不同的菌株中，包括Clostridium scindes、C. hiranonis和C. hylemonae。

图1. 胆汁酸的生物转化。胆汁酸代谢始于胆固醇，在肝脏中被转化为初级胆汁酸（CA和CDCA）。随后，这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合（T/G-CA和T/G-CDCA），储存在胆囊中，并在适当时机释放到肠道中。在肠道中，结合的胆汁酸首先被肠道细菌解结合，然后通过一系列化学反应（脱硫、脱氢、脱羟基化和表异构化）由细菌酶催化，进一步代谢为其他类型的次级胆汁酸（DCA和LCA以及氧化、异构、表异构胆汁酸衍生物）。

  胆汁一旦由肝脏分泌后会储存于胆囊中；患者进食后，在胆囊收缩素等特定激素的作用下，胆汁将分泌至胃肠道。胆囊收缩素有助于Oddi括约肌的松弛，从而促进胆汁酸和其他胆汁成分进入十二指肠。胆汁酸进入胃肠道后，大部分被重新吸收至门静脉循环中，而后再次分泌到胆道系统中；约10%的胆汁酸“逃脱”了这一循环过程并进入肠道。诸多转运蛋白和转录因子参与维持这种复杂的平衡状态，尤其是由SLC10A2基因编码的顶钠胆汁转运体（Apical sodium bile transporter，ASBT）是胃肠道中参与胆汁酸钠共转运的主要通道。在另一方面，肠上皮细胞通过有机溶质转运蛋白（Organic Solute Transporter，OST）将胆汁酸分泌到门静脉循环中。当胆汁酸到达肝细胞后，首先通过由SLC10A1基因编码的钠依赖性胆汁酸转运多肽（Na taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）转运，钠与胆汁酸结合后进入肝细胞胞浆；随后，在OATP1B1/B3通过水解ATP分子后，胆汁酸被再次主动分泌到胆道系统中。

进入肠道的胆汁酸池的吸收效率通常为95%，剩余的5%（每日约0.3–0.6克）未被吸收，可能会受到肠道微生物代谢。胆汁酸的生物转化包括解结合和脱羟基化。在动物研究中发现：在无菌小鼠模型中，由于缺乏非结合和次级胆汁酸，胆汁酸的多样性降低，而结合胆汁酸和3-OH-硫酸胆汁酸的含量增加。在IBD患者中，也观察到同样的情况：（1）由于患者存在肠道菌群失调（细菌多样性减少，真菌和噬菌体物种增加），导致保护性和抗炎代谢产物（如短链脂肪酸、色氨酸代谢物和胆汁酸）的减少。（2）IBD患者的胆汁酸池及其代谢发生显著改变。研究表明，在克罗恩病（Crohn’s diease,CD）患者中，由于回肠受累，胆汁酸吸收不良，导致胆汁酸池的体积明显减少。

胆汁酸代谢异常与IBD本身存在密切关联。Vantrappen等学者的开创性研究表明:CD患者胆汁酸池体积的减少与克罗恩病活动指数呈负相关；Rutgeerts等人则指出初级胆汁酸的动力学在回肠功能障碍的IBD患者中加速，并且胆酸的损失与回肠受累范围相关。其他研究表明，结肠受累的活动性CD患者和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）患者的结合胆汁酸比例增加，而非结合和次级胆汁酸减少。综上，这些研究明确了胆汁酸吸收不良可发生于IBD患者中，结肠在初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化过程中起着重要作用。晚近，Franzosa等人在研究中通过对CD、UC患者及健康对照者的粪便样本进行的非靶向LC-MS代谢组学和宏基因组分析，发现活动性IBD患者的粪便DCA和LCA显著减少，而CA和CDCA等初级胆汁酸的丰度增加。此外，在儿科IBD患者的研究中也得出了同样的结论。

总体而言，结合上述所有研究指出了微生物群在胆汁酸的解结合、脱羟基化和脱硫作用中的重要作用。而在IBD患者中胆汁酸代谢发生了明显变化，由于次级胆汁酸作为TGR5和其他胆汁受体的配体具有抗炎和保护作用（详见后文），这种变化可能会加剧IBD患者的免疫功能障碍。

越来越多的研究开始关注不同的胆汁酸受体，诸如：法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）；G蛋白胆汁酸激活受体1（GPBAR1或TGR5）、孕烷X受体（Pregnane- x-receptor,PXR）、维生素D受体（Vitamin-D receptor ,VDR）和鞘磷脂1-磷酸受体（sphingosine 1-phosphate receptor ,SP1R）2。上述受体均由初级和次级胆汁酸激活。

 FXR由NR1H4基因编码，广泛表达于多种器官，包括肝脏、大脑、肾脏、胰腺、心血管系统，以及整个胃肠道，主要在回肠中表达。当与胆汁酸结合时，FXR通过其FXRα2亚型，通过特定的ER-2 DNA基序发挥其功能。FXR可参与胆汁酸、脂肪、糖和氨基酸的代谢。在肠道中，FXR具有双重作用：它既有助于协调胆汁酸的肝肠循环，也可调节炎症反应。FXR的丰度随着肠腔内胆汁酸的增加而增加，随着肠道炎症的加剧而减少。近年来，FXR在多器官中调节炎症及其与免疫系统相互作用的能力成为研究焦点。

GPBAR1（TGR5）属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族；其在远端回肠和结肠中的表达较高。其天然配体为LCA > DCA > CDCA > UDCA > CA。近年来，许多研究试图探讨该受体在肠道炎症中的抗炎作用。此外，GPBAR1在维持肠道屏障完整性、参与肠道运动调节中亦具有重要作用。鉴于这些免疫调节作用，GPBAR1可能在IBD的发病机制中发挥重要作用（图2）。其他的胆汁酸受体，如类视黄醇孤儿受体-γt（RORγt）、PXR、鞘磷脂1-磷酸受体2（S1PR2）以及维生素D受体（VDR）亦在胆汁酸代谢中起到相关作用。

图2. 胆汁酸通过GPBAR1（TGR5）和FXR受体的作用机制。(A) 胆汁酸激活TGR5，并引发PKA（蛋白激酶A）的激活，PKA进而磷酸化CREB。CREB抑制促炎性细胞因子的转录，并诱导抗炎性细胞因子的表达。(B) ASBT（钠依赖性胆汁酸转运蛋白）允许胆汁酸进入回肠的肠上皮细胞，随后激活FXR（法尼醇X受体），FXR调节成纤维细胞生长因子19（FGF19）的合成和表达，从而抑制胆汁酸的合成。胆汁酸的转运和排泄由IBABP（肠胆汁酸结合蛋白）以及OSTα和OSTβ（有机溶质转运蛋白）完成，并进入门静脉循环。

当胆酸、鹅脱氧胆酸（CDCA）和去氧胆酸（DOA）与肠黏膜接触时，特别是在高浓度（3-5 mmol/L）的情况下，它们能够刺激肠道蠕动，进而导致胆汁酸性腹泻发生。腹泻的出现，尤其是在伴有IBD和回盲部切除的患者中，是一种混淆因素，常常会使临床处理和管理变得复杂。

胆汁酸性腹泻通常被分为四种类型。I型是由于回肠功能障碍或切除引起的，通常出现在CD患者中。回肠是大多数胆汁酸重吸收的部位。回肠功能障碍或切除限制了肝肠循环，从而导致更多的胆汁酸进入结肠并引发腹泻。这种亚型是IBD中最常见的一种。II型胆汁酸性腹泻是一种特发性形式。人们认为它与FGF19功能失调有关。这个转录因子作为胆汁酸合成的抑制因子，通常由回肠上皮细胞分泌。在这种情况下，FGF19的分泌减少，导致胆汁酸池过度扩展进入结肠。III型包括多种病理状况，如慢性胰腺炎、显微镜下结肠炎、胆囊切除术、小肠细菌过度生长和放射性肠炎。关于其致病机制的全面理解尚未完全实现。在上述病理状况中，最常见的是腹腔镜胆囊切除术后腹泻。在这种情况下，由于缺乏储存胆汁的胆囊，胆汁酸与肠道黏膜的接触增加，导致腹泻。IV型胆汁酸性腹泻是一种罕见的情况，通常在儿童时期被诊断。其特征是由于钠依赖性胆汁酸转运蛋白基因（SLC10A2）先天性缺陷，导致回肠水平的胆汁酸重吸收不足。

胆汁酸性腹泻的发生在IBD（尤其是CD）患者中颇为常见。尤其在进行回盲部或回肠结肠切除术后，胆汁酸性腹泻是非炎症性非感染性腹泻最常见的原因。如何鉴别腹泻是由于由疾病复发、小肠细菌过度生长、肠易激综合征或胆汁酸吸收不良本身引起是临床中的巨大挑战。粪便钙卫蛋白的测量是一种价廉物美的一线诊断工具。当粪便钙卫蛋白水平较高（>100微克/克粪便）与肠道炎症的存在相关，因此具有足够的敏感性和特异性，提示疾病复发。另一方面，当粪便钙卫蛋白水平较低时，医生应进一步调查患者是否存在其他腹泻的原因。

当临床怀疑胆汁酸性腹泻时，使用消胆胺进行诊断性治疗有助于鉴别诊断。近年来，一些新的诊断标记物也在陆续完善。例如，测量血液中C4（7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮）的浓度是一种有效的方法，C4是胆汁酸合成的中间产物，因此当胆汁酸在结肠中丢失并且肝脏的胆汁酸合成增加时，血清中C4的水平会相应增加。其次，测量血清中的FGF19水平也对诊断胆汁酸性腹泻有帮助。Battat等人最近发表的一项研究调查了CD患者血清C4与胆汁酸性腹泻之间的关系。他们观察到接受回肠切除术的CD患者与UC患者相比，血清C4浓度显著升高，FGF19水平较低（FGF19抑制胆汁酸合成）。C4的浓度与每日液体排便次数呈正相关，与FGF19呈负相关。这些发现表明：C4作为生物标志物在临床实践中具有巨大的潜力，可用于区分胆汁酸性腹泻依赖的CD患者和活动性CD患者。

使用消胆胺进行诊断性治疗是诊疗胆汁酸性腹泻的基石。消胆胺在减轻胆汁酸性腹泻的症状方面无疑是有效的。然而，消胆胺的配方经常由于口感不佳和其他副作用（如便秘、恶心、肠鸣音、腹胀、胃气胀和腹痛）而影响患者的治疗依从性。由此，新的治疗前景也逐渐受到关注。其中，最引人瞩目的研究药物是FXR激动剂；FXR具有抑制结肠上皮液体分泌和通过FGF19下调肝脏胆汁酸合成的特性，使其成为治疗胆汁酸性腹泻的一个有吸引力的靶点。隶属FXR激动剂类别中最具前景的药物无疑是奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）。该药物于2016年首次被批准用于治疗熊脱氧胆酸无效的原发性胆汁性肝硬化，随后在非酒精性脂肪性肝炎的治疗中也取得了良好的效果。近年来，奥贝胆酸在治疗胆汁酸性腹泻中的应用受到了越来越多的关注。2018年，Hvas描述了一例32岁缓解期CD的女性患者出现腹泻并被诊断为严重的胆汁吸收不良。在常规治疗（如洛哌丁胺、奥曲肽和质子泵抑制剂）无效的情况下，尝试了奥贝胆酸，腹泻立即得到改善。并且在停止使用奥贝胆酸后，腹泻迅速复发。

值得重视的是，益生菌在调节胆汁酸代谢方面也可能发挥重要作用。诸多研究表明了不同益生菌的有益特性。这些效应主要与胆汁盐水解酶所介导的胆汁酸解结合作用有关。目前在临床实践中使用的VSL#3益生菌需要特别提及：该药物能促进胆汁酸的解结合和粪便排泄，随后下调肠肝FXR-FGF15轴，从而增加肝脏内的胆汁酸新合成。

    粪便微生物移植（Faecal Microbiota Transplantation，FMT）在胆汁酸代谢及其对胆汁酸性腹泻的调节中也值得我们关注。Seekatz等人进行的一项研究调查了接受FMT治疗的患者中胆汁酸的变化。他们观察到，FMT后患者的胆汁酸谱发生了显著变化，包括牛磺酸结合的胆汁盐（TCA和TCDCA）、非结合胆汁酸螯合物以及某些甘氨酸结合的胆汁盐的减少，以及次级胆汁酸（DCA、LCA和UDCA）的增加。特别是次级胆汁酸的水平超过了供体的浓度，并且随着恢复期的变化而剧烈波动，表明微生物来源的次级胆汁酸的动态恢复。

IBD由宿主的遗传风险因素、环境因素和肠道微生物群失调的复杂相互作用引发。肠粘膜稳态、免疫耐受性和肠道微生物群之间的精确机制仍是重要的研究方向。深入分析胆汁酸在这些复杂相互作用中的作用及其在调节肠道微生物群以及肠粘膜炎症中的代谢具有意义。近期代谢组学研究揭示，IBD 患者的胆汁酸代谢存在显著缺陷，表现为初级胆汁酸的增加和次级胆汁酸的减少。在本文中探讨了胆汁酸代谢与IBD发病机制中涉及的各种关系；并总结了不同类型的胆汁酸性腹泻的主要病因机制及其诊治方法。最后，我们呼吁：胆汁性酸性腹泻是IBD中一种不可被低估而治疗不足的疾病。

胆汁酸代谢紊乱近来被发现普遍存在于炎症性肠病（IBD）患者中，文章首先系统地介绍了胆汁酸的生成、分泌、转运等代谢过程，随后深入探讨了胆汁酸及其受体，尤其是法尼醇X受体（FXR）和G蛋白胆汁酸激活受体1（GPBAR1/TGR5）在IBD发生发展中的作用，涵盖肠道菌群失调、免疫功能异常、肠道屏障破坏等多种发病机制，这为IBD的病理生理学改变提供新的理解，更为其复杂的发病机理研究指明新的方向。结合IBD的主要症状之一——腹泻，文章总结了胆汁酸诱导性腹泻(BAD)的主要类型、病因病理机制及诊断方法，为临床腹泻患者的鉴别和诊断开拓了全新思路。最后，文章不仅关注了现阶段通过调节胆汁酸代谢的治疗策略，还分析了其治疗潜力，包括胆汁酸受体调节、益生菌和粪菌移植等新兴治疗方法，为未来BAD治疗提供新的见解及潜在靶点。

1.机制研究：将IBD中胆汁酸代谢异常聚焦至与发病机制间的联系，提供理解与探索IBD发生发展的新视角。

2.临床诊治：巧妙地结合IBD患者腹泻症状及胆汁酸代谢异常的表现，总结了BAD的主要类型、诊断方法和治疗策略，强调了鉴别BAD在IBD非炎症性腹泻中的重要性。讨论的新兴胆汁酸代谢调节方法，为今后BAD乃至其他胆汁酸代谢异常相关疾病的临床研究及治疗指出可能的方向。

总的来说，这篇文章是一篇高质量的综述，为未来的研究和临床实践提供了重要的参考，具有很高的科学研究价值和临床意义。

编译：中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年科研小组成员/肠黏膜屏障&肠道动力版块成员 顾于蓓

亚洲克罗恩病和结肠炎组织（AOCC）流行病学委员会委员

中华医学会消化分会消化系统罕见病研究协作组委员

中华医学会消化分会营养协作组委员

美国克利夫兰医学中心胃肠和肝病科访问学者（2014年）

Journal of Translational Internal Medicine（JCR Q1）青年编委

代表性论著：Cell host microbe（共同第一，2022）、Cell death and disease（通讯，2023）、Int J Biol Macromol（通讯，2023）

点评：中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年科研小组成员/肠黏膜屏障&肠道动力版块版主 张盛洪

中山大学附属第一医院广西医院消化内科主任

中华医学会第11届消化分会青年委员

广东省医学会消化分会委员

广东省精准医学应用学会炎症性肠病分会副主任委员

Frontiers in Immunology （IF 5.7）副主编

Clinical and Experimental Medicine（IF 3.2）客座Editor

主持国自然及省部级科研基金10余项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文85篇，其中1篇发表在JAMA杂志

总指导：中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年科研小组组长 梁洁

美国弗吉尼亚联邦大学博士后；美国克利夫兰医学院访问学者

2008年国家科技进步一等奖；2010年全国百篇优秀博士论文；2013年中国青年科技奖；2013年基金委优秀青年基金；2016年国家创新团队奖；2016年科技部中青年创新领军人才；2018年国家万人计划创新领军人才；2019年教育部青年长江学者

2020全国消化病专家国际学术论文影响力百强

中华消化炎症性肠病学组副组长；中华消化炎症性肠病青年科研小组组长

亚洲炎症性肠病协和（AOCC）临床研究专委会委员

代表性论文发表在Cancer Cell, Gastroenterology，J Hepatology等 H-index 34