非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和代谢相关脂肪性肝病 (MASLD) 的发病率不断上升，增加了肝细胞癌 (HCC) 的风险。然而，MASH 在触发细胞复制性衰老时，理应不应该会增加癌变的风险，为何会增加肝细胞癌的风险呢？
2025年1月1日，四川大学相关研究团队发表在《Nature》期刊的一篇标题为：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes的文章通过小鼠模型和人类样本分析，揭示了FBP1、p53和NRF2之间复杂的相互作用网络，以及FBP1缺失如何促进HCC发生。
高果糖饮食 (HFrD) 诱导的 MASH 小鼠模型中，FBP1、ALDOB、p53、p21CIP1 和 p16INK4a 表达在 32 周后达到峰值，而 NRF2 表达则呈现相反的趋势，FBP1 通过招募蛋白磷酸酶 2A (PP2AC) 抑制 AKT 激活，而 AKT 磷酸化 MDM2 并增强 p53 降解。也就是说，在早期 MASH 中，高表达的 FBP1 和 p53本身就是抑制肿瘤基因，共同抑制 AKT 激活，抑制肝细胞过度增殖，促进细胞衰老，将癌变扼杀在摇篮里，从而抑制肝细胞癌 (HCC) 发生。
然而，随着 MASH 发展，肝细胞持续受到损伤和应激，自噬功能会被破坏，NRF2 就会被激活。NRF2 是一种转录因子，它可以激活许多保护性基因的表达，帮助细胞抵抗氧化应激和损伤。但 NRF2 的过度激活会导致 FBP1 表达下调。NRF2 会激活 ERK 信号通路 ，ERK 磷酸化 FBP1 蛋白，使其被泛素连接酶 TRIM28 识别并泛素化，最终被蛋白酶体降解 。NRF2 还会上调 MDM2 的转录，间接促进 p53 的降解。
同时，FBP1 的减少解除了对 AKT 的抑制，AKT 的激活还会抑制 GSK3β 的活性，而 GSK3β 可以促进 NRF2 的降解，因此 AKT 的激活会进一步稳定 NRF2 蛋白。
这样一来，一个正反馈循环就形成了：NRF2 激活导致 FBP1 下降，FBP1 下降导致 AKT 激活，AKT 激活又进一步稳定 NRF2，导致 FBP1 进一步下降。最终，FBP1 被清除，p53 也被降解，细胞衰老被逆转，肝细胞重新进入增殖周期，DNA 损伤不断积累，最终发展成肝癌。
文章通过成吨的实验数据揭示了MASH 如何在触发复制性衰老的同时增加 HCC 风险。总而言之，FBP1 和 NRF2 的变化确实如同一个决定 MASH 命运的开关：
●当 FBP1 高表达，NRF2 被抑制时，开关指向“抑制肿瘤”，细胞衰老被维持，阻止肝癌的发生。
●但当 NRF2 被激活，FBP1 下降时，开关就会被拨向“促进肿瘤”，细胞衰老被逆转，肝癌发生风险大大增加。
文章也有一个“小瑕疵”，文章中有好几百张的图片，处理起来确实麻烦，可能是不小心造成一个图片重复使用。
参考文献：Gu, L., Zhu, Y., Nandi, S.P. et al. FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08317-9
