肾移植是治疗晚期肾病最好的方法，但很多病人因为之前接触过不同的 HLA 抗原，体内已经产生了针对捐赠器官的抗体，这叫做致敏。致敏的病人做肾移植很容易出现抗体介导的排斥反应 (ABMR)，导致移植失败。目前治疗 ABMR 的方法效果有限，而且副作用大。
美国杜克大学医学中心想探索一种更安全、更有效的治疗肾移植排斥反应的新方法，把注意力放在CD154这个靶点上。CD154 主要表达于活化的 T 细胞表面，而 CD40 则表达于抗原递呈细胞 (APC)，如 B 细胞、巨噬细胞等。CD154 与 CD40 的结合对于 T 细胞活化和 B 细胞产生抗体至关重要。于是将 CD154 mAb 用于高度致敏的非人灵长类动物 (NHP) 肾移植模型发现，与标准治疗方案 (SOC) 相比，基于 CD154 mAb 的免疫抑制方案能够更有效地控制移植后的免疫反应，并显着延长移植物存活时间。
以上研究发表在最新一期的《Science Translational Medicine》期刊上，标题为：CD154 blockade effectively controls antibody-mediated rejection in highly sensitized nonhuman primate kidney transplant recipients。
首先使用MHC分子不匹配的非人灵长类动物 (NHP) 进行实验，通过两次连续的皮肤移植使它们致敏， 在肾移植前五周，所有动物接受了为期一个月的每周 CD154 mAb（20 mg/kg）和卡非佐米（CFZ；27 mg/m2）脱敏治疗。治疗后观察到通过流式细胞术交叉配型测量的循环供体特异性抗体 (DSA) 显著减少。淋巴结 (LN) 内增生的生发中心在脱敏后体积和数量减少。
CD154 mAb 治疗是否优于标准治疗方案？所有动物都接受了脱敏治疗，移植后将动物分为两组：一组：6 只 NHP 接受标准治疗方案 (SOC) 维持免疫抑制；一组：6 只接受基于 CD154 mAb 的免疫抑制。
与接受 SOC 免疫抑制的组相比，接受基于抗 CD154 mAb 维持免疫抑制组无排斥反应的移植物存活时间显着延长（平均存活时间 > 135.2 天 vs. 32.8 天，P = 0.013），并且三只 NHP 达到了主要终点 (POD180)，移植物功能正常。与 SOC 免疫抑制相比，基于 CD154 mAb 的免疫抑制还观察到更少的感染包括病毒再激活和体重减轻。
在移植后的第一个月，接受基于 CD154 mAb 的组中没有一只 NHP 出现 ABMR（抗体介导的排斥反应） 或 ACR（急性细胞排斥反应）的现象；相比之下，SOC 组的所有五只 NHP 在移植后的第一个月就出现了明显的ABMR。进一步发现，存活到研究终点的CD154 mAb 组中剩余三只 NHP 在 6 个月时的活检显示没有排斥反应。
进一步探究抗 CD154 mAb 治疗的机制，对 NHP 体内与体液免疫和细胞免疫相关的免疫细胞群进行了流式细胞术分析，与 SOC 组相比，抗 CD154 mAb 组在移植后 1 个月时循环区室（而不是淋巴结）中的类别转换 (IgD−IgG+) B 细胞减少，同时观察到循环和淋巴结 (CD25+FoxP3+) 调节性 T 细胞 (Tregs) 的诱导发生。也就是说， CD154 mAb 治疗可以通过抑制 B 细胞反应和诱导 Tregs 细胞来抑制 ABMR 的发展。
评估由抗 CD154 mAb 实现的长期移植物存活是否能被当前的标准治疗 (SOC) 维持，在移植后 7 个月将维持免疫抑制方案从抗 CD154 mAb 转换为基于他克莫司的 SOC 免疫抑制方案。
结果发现，所有三只转换为 SOC 免疫抑制的动物在转换后 2 到 4 个月内都出现了移植物功能障碍。所有动物在转换为 SOC 后 4 个月内，通过 B 细胞流式细胞交叉配型 (BFXM) 测量的 DSA 水平都出现了升高。此时，对这三只动物进行为期一个月的抗 CD154/CFZ 治疗，每周一次，发现通过 BFXM 测量的 DSA 水平又显著降低。
总之， CD154 mAb 治疗可以有效地抑制移植后的免疫反应，并预防 ABMR 的发生。然而，在停止 CD154 mAb 治疗后，SOC 免疫抑制方案不足以维持对免疫反应的控制，并可能导致 ABMR 的再次发生。CD154 mAb 和蛋白酶体抑制剂的联合使用可以作为一种挽救策略，用于治疗已发生的器官移植产生的 ABMR。
参考文献：Imran J. Anwar et al. ,CD154 blockade effectively controls antibody-mediated rejection in highly sensitized nonhuman primate kidney transplant recipients.Sci. Transl. Med.17,eadn8130(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.adn8130
