以前大量的临床前实验表明，周期性模拟禁食饮食（ FMD ）联合化疗具有广泛的抗癌作用，在不同类型的肿瘤中，尤其三阴乳腺癌 TNBC 对 FMD 特别敏感。然而，周期性 FMD 在 TNBC 患者中的抗肿瘤活性和疗效尚不清楚。最近发表在《Cell Metabolism 》一项临床实验表明周期性 FMD 联合术前化疗可使 I-III 期 TNBC 患者的 pCR 率达到极佳水平，显著高于既往研究中采用类似新辅助化疗方案治疗早期 TNBC 患者策略。
BREAKFAST 是一项试点性、随机、开放标签的 II 期临床试验 (NCT04248998)，旨在评估周期性 FMD 联合化疗对早期 TNBC 患者的疗效，主要研究终点是病理完全缓解率 (pCR)，定义为在评估手术切除的乳腺肿瘤标本和腋窝淋巴结时，没有发现残留的浸润性疾病。该研究共纳入 30 名患者，随机分配至两组：
●A组：接受周期性 FMD + 标准化疗
●B组：接受周期性 FMD + 二甲双胍 + 标准化疗
FMD方案: 严格限制热量（第一天约 600 卡路里，第 2-5 天约 300 卡路里）、低蛋白、低碳水食物，持续 5 天，每三周重复一次。
周期性 FMD 联合化疗加/减二甲双胍是安全的。严重不良事件 (AE)（3 级或 4 级）的发生率为 70%。可归因于 FMD 的严重 AE 和严重 AE (SAE) 分别发生在所有患者的 3% 和 6.7% 中，所有 SAE 均为发热性中性粒细胞减少症事件（B 组患者的 12%，A 组患者的 0%）。
周期性 FMD 联合化疗对 TNBC 患者有效。所有患者都能够在接受手术切除肿瘤之前完成新辅助药物治疗。本次试验中观察到的 pCR 率为 56.6%，显著高于既往研究中采用类似新辅助化疗方案治疗早期 TNBC 患者时报告的 pCR 率 (30%-39%)。
FMD 会导致 BMI 和身体成分的短期和长期改变。每个 FMD 周期后，患者的 BMI 均显著降低，正常饮食间隔期间几乎（但未完全）恢复，因此在研究治疗约 6 个月后，BMI 显著降低。基线时超重/肥胖的患者（BMI ≥ 25 kg/m2）在试验治疗期间体重减轻幅度更大。同时，FMD 导致血糖、胰岛素和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 浓度显著降低，同时尿酮体增加。这些代谢变化正常饮食后迅速逆转，并且在随后的 FMD 周期中具有良好的可重复性。
周期性 FMD 加化疗会重塑肿瘤内代谢。在基线（T0：治疗开始前）和第二个治疗周期前（T1：治疗开始后约 14-20 天）收集的冷冻新鲜肿瘤活检标本中进行了全局 RNA 测序 (RNA-seq) 分析。结果显示，与糖酵解、三羧酸 (TCA) 循环和 OXPHOS 相关的通路在早期出现负富集。反映 mTORC1 活性、蛋白质合成和核糖体生物合成的生物通路也下调。也就是说周期性 FMD 加化疗可以通过抑制关键代谢途径（如糖酵解和 TCA 循环）来重塑肿瘤内代谢环境，进而可能抑制肿瘤生长。
这项II期临床试验，评估了周期性模拟禁食饮食（FMD）联合术前化疗对早期三阴性乳腺癌患者疗效的影响。FMD联合化疗安全有效，可显著提高病理完全缓解率（pCR），改善长期临床预后，并为进一步研究 FMD 作为一种新的癌症治疗策略奠定了基础。
参考文献：Ligorio F, Vingiani A, Torelli T, et al. Early downmodulation of tumor glycolysis predicts response to fasting-mimicking diet in triple-negative breast cancer patients[J]. Cell Metabolism, 2024.
