最近发表在《Nature Medicine》一篇文章研究了法国DESCAR-T注册数据库，分析了3066例接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的血液肿瘤患者的资料，评估CAR-T疗法后T细胞恶性肿瘤的发生率。研究发现，在长达六年的随访中，仅一例患者（0.03%）出现T细胞恶性肿瘤，该病例与CAR基因整合到肿瘤抑制基因PLAAT4中有关。结果表明CAR-T疗法后T细胞恶性肿瘤的风险极低，但需要更长时间的随访以充分了解其长期影响。
该研究共纳入 3,066 名患者，其中 2,536 名患有 B 细胞淋巴瘤，162 名患有 B 细胞 ALL，368 名患有多发性骨髓瘤25。患者接受了各种 CAR T 细胞产品，包括 axicabtagene ciloleucel (axi-cel)、brexucabtagene autoleucel (brexu-cel)、lisocabtagene maraleucel (liso-cel)、tisagenlecleucel (tisa-cel) 和 idecabtagene vicleucel (ide-cel)。在中位随访时间为 12.7 个月至 17.7 个月后，只有一名 (0.03%) 患者在接受 tisa-cel 治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 3 年后，被诊断出患有 T 细胞恶性肿瘤。
该患者为一名 73 岁的女性，既往接受过 6 个疗程的 R-CHOP、2 个疗程的大剂量甲氨蝶呤、4 个疗程的 R-DHAOx、自体造血干细胞移植以及 2 个疗程的 R-ICE 桥接治疗。在接受 tisa-cel 输注后，患者实现了完全缓解，但在输注后 26 个月出现了皮下结节，活检显示为 T 细胞淋巴增殖。输注后 3 年，患者出现弥漫性丘疹结节性病变，活检显示为原发性皮肤 CD30+ T 细胞淋巴增殖性疾病。
在该患者的肿瘤活检样本中检测到 CAR 转基因，并且整合位点分析显示，CAR 克隆整合到了肿瘤抑制基因 PLAAT4 (磷脂酶 A 和酰基转移酶 4) 中。PLAAT4 是一种 II 类肿瘤抑制基因，其表达在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中失调。整合到第二个内含子中的 CAR 将催化核心和跨膜结构域与其启动子分开。
研究人员认为，CAR 序列整合到 PLAAT4 基因中可能促成了该患者的 T 细胞恶性肿瘤的发生。其他因素，如患者年龄、既往强化化疗、接触免疫调节剂和 CAR T 细胞治疗相关的免疫抑制，也可能起到了一定的作用。
总之，CAR T 细胞治疗后发生 T 细胞恶性肿瘤的风险非常低。在超过 6 年的时间里，在 3,000 多名接受治疗的患者中，只观察到一例 T 细胞恶性肿瘤，占法国 B 细胞淋巴瘤、B 细胞 ALL 和多发性骨髓瘤患者接受 CAR T 细胞输注的所有病例的 0.03%。
参考文献：Dulery, R., Guiraud, V., Choquet, S. et al. T cell malignancies after CAR T cell therapy in the DESCAR-T registry. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03458-w
