炎症性疾病通常是慢性且复发性的，目前的治疗方法通常无法消除潜在的疾病驱动因素。尤其是鼻息肉 (NP)患者，由于复发率高，通常需要反复手术切除。尽管大量的 T 细胞浸润到鼻息肉组织中， 但驱动疾病病理并促进复发的 T 细胞亚群尚不完全清楚。
2025年1月16日，清华大学祁海教授、北京同仁医院张罗教授、清华大学王建斌副教授、清华大学刘欣副研究员发表在《Nature》期刊上的标题为GZMK-expressing CD8 T cells promote recurrent airway inflammatory diseases的文章，发现了一种表达颗粒酶K (GZMK) 的CD8+ T细胞亚群，其在反复发作的气道炎症性疾病中起关键致病作用。这些细胞在疾病复发中持续存在并定植于黏膜组织，GZMK通过切割多种补体成分（包括C2、C3、C4和C5）激活补体级联反应，加剧炎症。小鼠哮喘模型实验及GZMK的遗传消融或药理学抑制均证实了GZMK在疾病发展中的关键作用，GZMK可能是治疗反复发作的气道炎症性疾病的一个潜在靶点。
研究人员首先分析了来自接受过多次鼻息肉 (NP) 手术的患者的鼻息肉组织样本。通过比较两次手术样本中的 T 细胞受体 (TCR) 序列，发现相同的 T 细胞克隆在疾病复发时会重新定植于粘膜组织。进一步的单细胞测序分析表明，这些持续存在的 T 细胞克隆大多是驻留记忆 T (TRM) 和效应记忆 T (TEM) 样细胞，并且高度表达 GZMK。
GZMK 是一种蛋白酶，它可以切割许多补体成分，包括 C2、C3、C4 和 C5，这些成分共同促成补体级联反应的激活。 通过体外实验确认了 GZMK 对 C3 的切割，并发现其产生的 C3a 具有与经典 C3 转化酶 C4b2a 相当的炎症活性。
免疫组织化学分析显示，大量的 GZMK 阳性 CD8+ T 细胞存在于 NP 患者的鼻组织中，并形成了类似于三级淋巴结构的聚集体。在这些聚集体中，GZMK 阳性细胞约占总细胞的 20%，并且 TH2 细胞也大量存在。这些结构可能促进 GZMK 途径和 TH2 途径之间的串扰，共同促进疾病发病。
为了验证 GZMK 的作用，用卵清蛋白 (OVA) 诱导的小鼠哮喘模型，在反复 OVA 刺激后，小鼠肺泡灌洗液 (BALF) 中 Gzmk 的表达逐渐增加， 且 Gzmk 的表达主要局限于 CD8+ T 细胞。通过基因敲除 T 细胞中的 Gzmk， 他们发现 Cd4-cre;Gzmkfl/fl 小鼠的 BALF 中嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、CD4+ T 细胞、树突状细胞和巨噬细胞的数量显著减少， 肺功能也得到改善。过表达 GZMK 的 OVA 特异性 OT-I 细胞在过继转移到同系小鼠体内后， 也能促进嗜酸性粒细胞向气道的浸润， 而过表达失活突变体 GZMK-S213A 或 GZMB 的 OT-I 细胞则没有这种作用。
在哮喘模型中， 敲除 Gzmk 或用 GZMK 抑制剂 PPACK 处理， 都可以显著减少 BALF 中的炎症细胞数量， 改善肺功能， 并减少杯状细胞增生。这些结果表明 GZMK 是气道炎症的关键驱动因素， 靶向 GZMK 可能是控制气道炎症性疾病的有效策略。
总结，文章首次揭示了 GZMK+ CD8+ T 细胞在气道炎症性疾病中的重要作用，通过基因敲除和药物抑制 GZMK 的方法，抑制 GZMK 可以显著减轻小鼠气道炎症并改善肺功能，并提出靶向 GZMK 可能是治疗鼻息肉和哮喘等复发性气道炎症性疾病的一种新策略。
参考文献：Lan, F., Li, J., Miao, W. et al. GZMK-expressing CD8 T cells promote recurrent airway inflammatory diseases. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08395-9+
