虽然目前治疗阿尔茨海默症的方法主要集中在清除大脑中的淀粉样斑块和tau蛋白缠结,但来自麻省总医院布莱根妇女医院和圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一种突破性的替代疗法:氙气。
氙气,一种惰性气体,已被用于人体麻醉和治疗脑损伤的神经保护剂。研究人员在患有阿尔茨海默症的小鼠模型中发现,吸入氙气可以减少神经炎症,最大程度地减少脑萎缩,并促进小胶质细胞的保护性反应,这种反应与清除淀粉样蛋白和改善认知功能有关。阿尔茨海默症研究和治疗领域的主要局限性之一是设计能够通过血脑屏障的药物极其困难,而氙气却可以做到这一点。
以上研究结果发表在最新的《Science Translational Medicine》期刊上,标题为:Inhaled xenon modulates microglia and ameliorates disease in mouse models of amyloidosis and tauopathy。
•氙气吸入诱导小胶质细胞的吞噬反应并抑制神经炎症:使用急性神经退行性变小鼠模型来研究氙气吸入对小胶质细胞的影响。将凋亡神经元注射到小鼠的大脑中以诱导小胶质细胞活化,然后用不同浓度的氙气处理小鼠。30% 的氙气浓度可增加小胶质细胞吞噬神经元的数量,减少了与炎症相关的基因表达,同时增加了与吞噬和溶酶体功能相关的基因表达。
•吸入氙气抑制了与 AD 病理相关的促炎基因表达,并增强了与突触发生相关的基因表达:氙气抑制小胶质细胞中 Clec7a+ 的表达减少,Clec7a+ 是一种 MGnD(神经退行性小胶质细胞)的表面标志物,以及 Aβ 斑块的积累减少。含有 Lamp1+ 神经突营养不良的 Aβ 斑块的数量和大小均有所减少。
•吸入氙气直接抑制了 GM-CSF 诱导的 MGnD 样小胶质细胞中的神经炎症反应:包括抑制 Il1b、Tnf、Nfkb1 和 Ier3;氙气处理还抑制了与 MGnD 相关的基因,如 Clec7a、Ccl2 和 Tnf,并诱导了 M0 小胶质细胞(稳态小胶质细胞)调节因子的表达,如 Sall1 和 Tgfbr2。
氙气可以调节小胶质细胞的活化状态,从而减少 Aβ 斑块的积累和神经突营养不良。
•氙气吸入在AD早期诱导保护性MGnD状态:在AD小鼠模型中,氙气处理7天后,MGnD相关基因(如Clec7a)的表达显著增加。为了评估这种小胶质细胞表型转变对控制Aβ积累和营养不良性神经突的影响,构建了Clec7a-CreERT2小鼠模型,特异性靶向Clec7a+ MGnD,表明Clec7a+ MGnD与Aβ斑块相关,且TdTomato+小胶质细胞表现出MHC-II、GM-CSF和TNFα的高表达,而TGFβ信号通路相关分子LAP的表达降低。
•Clec7a+ MGnD的缺失加速AD病理进展:敲除Clec7a+ MGnD,发现Lamp1+营养不良性神经突和Aβ斑块相关的APOE积累显著增加。Clec7a+ MGnD的缺失还导致小鼠存活率下降,可能Clec7a-CreERT2可能影响其他细胞类型。
氙气吸入在AD早期诱导保护性MGnD状态,减少Aβ积累和营养不良性神经突。Clec7a+ MGnD的缺失加速了AD病理进展,表明MGnD在控制AD病理中起关键作用。
•吸入氙气减少了 Aβ 斑块负荷和皮质中的营养不良神经突,并减少了 Aβ 斑块的数量和大小:将人类 iMG 祖细胞移植到免疫缺陷的 5xFAD-MITRG (5x-MITRG) 小鼠的早期出生后 (P1) 阶段,以评估氙气吸入是否也能在体内调节人类小胶质细胞,发现吸入氙气可减少 Aβ 斑块负荷 和皮质中的营养不良神经突,还减少了皮质和海马体中 Aβ 斑块的数量和大小,包括那些含有营养不良神经突的斑块。
•吸入氙气抑制了人小胶质细胞中与 MGnD 相关的基因,同时诱导了与小胶质细胞迁移、IFN-γ 信号传导相关的基因:RNA 测序分析表明,氙气抑制了人小胶质细胞中与 MGnD 相关的基因(包括 CLEC7A 和 ITGAM),同时诱导了与小胶质细胞迁移相关的基因,包括 CXCL10 和 ICAM1,以及 IFN-γ 信号传导(ISG15、EIF2K2 和 IFI27)。
吸入氙气通过增强 IFN-γ 信号传导和抑制炎症表型来调节人源化 5xFAD 小鼠中的人类小胶质细胞。
•IFN-γ 信号传导对于氙气介导的小胶质细胞反应至关重要:使用中和抗体阻断 IFN-γ 信号传导,发现氙气吸入诱导的与小胶质细胞分化、细胞运动和蛋白质成熟相关的基因上调受损。氙气对巨噬细胞经典激活信号传导和 IL-15 产生的抑制作用也被 IFN-γ 阻断所破坏。IFN-γ 信号传导是氙气调节小胶质细胞对凋亡神经元吞噬作用的必要条件。
•阻断 IFN-γ 会增加促炎反应并损害氙气的有益效果:当用中和抗体阻断 IFN-γ 时,小胶质细胞中与 IFN-γ 相关的基因表达受到抑制,同时通过上调 Ccr2、Ccr5、Irak2 和 Mapk9 增加了促炎反应。神经炎症信号传导和 IL-1 介导的 RXR 功能抑制增加。
•吸入氙气减少了脑萎缩并保留了齿状回层的厚度:TE4 小鼠模型会出现明显的海马体和内嗅/梨状皮层萎缩,并伴有脑室扩大。与吸入空气对照组相比,吸入氙气的小鼠海马体体积略有增加,内嗅/梨状皮层体积也有增加的趋势。吸入氙气可以保护 TE4 小鼠免受tau蛋白病变引起的神经退行性变。
•吸入氙气减少了星形胶质细胞增生:星形胶质细胞增生与tau蛋白病变小鼠模型的脑容量相关,并在阿尔茨海默病中发挥重要作用。与吸入空气对照组相比,吸入氙气的小鼠海马体和内嗅/梨状皮层中的星形胶质细胞(GFAP+)体积百分比降低。吸入氙气可以减少星形胶质细胞的激活。
总结,氙气能调节小胶质细胞表型,使其转变为一种具有吞噬作用且抗炎的中间状态,从而减轻AD小鼠模型中的淀粉样蛋白斑块和神经元损伤。机制研究表明,氙气通过干扰素-γ信号通路发挥作用。该效应在人源化小鼠模型中也得到了验证,表明氙气具有治疗AD的转化潜力,还发现氙气能减轻tau蛋白病小鼠模型的神经元损伤和脑萎缩。
预计将于 2025 年初,接下来的几个月内开展临床试验。
参考文献:Wesley Brandao et al. ,Inhaled xenon modulates microglia and ameliorates disease in mouse models of amyloidosis and tauopathy.Sci. Transl. Med.17,eadk3690(2025).DOI:10.1126/scitranslmed.adk3690