在与癌症和慢性感染作斗争时，身体里的免疫系统主力军——T细胞，有时会变得“筋疲力尽”，战斗力大打折扣，这种状态就叫做T细胞耗竭（TEX）。
TEX 细胞可不是一成不变的，它们会根据“疲惫”程度，分成不同的亚型：“先锋队”（TEXprog），“主力军”（TEXeff）和 “躺平族”（TEXterm）。其中，“先锋队” TEXprog 细胞是关键，它们数量多，战斗力强，而且还能“自我复制”，补充“主力军”。更重要的是，这些亚型之间的转化，是由一种叫做表观遗传学的机制控制的，可以理解为在不改变基因序列的情况下，通过修饰基因的“开关”，来调控基因的表达。
最近发表在《Science》期刊上的一篇文章详发现，细胞代谢和表观遗传学之间存在着密切的联系。细胞代谢需要燃烧不同的“燃料”（比如葡萄糖、醋酸盐）来产生能量，而其中一些“燃烧产物” 乙酰辅酶A 可以用来修饰基因的开关，从而影响细胞的命运。 也就是说，可通过调节 T 细胞的 “饮食代谢”，来增强它们的战斗力，增强打击癌症和慢性感染的能力。
•ACSS2（利用醋酸盐来生产乙酰辅酶A）在TEX细胞中表达显著降低，尤其是在更加耗竭的TEXterm亚群：从小鼠和人肿瘤中分离的CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中，与功能性 TEFF 细胞相比，功能失调的 TEX 细胞（尤其是 TEXterm 亚群）中的 Acss2 表达显著降低。用抗PD-1抗体治疗后，ACSS2的表达在功能性CD8+ T细胞（TEXprog和活性细胞）中选择性增加。
•ACLY（利用柠檬酸盐来生产乙酰辅酶A）表达则在TEX和TEFF细胞中相对稳定：在小鼠和人类TILs中，Acly的表达在所有三种CD8+ T细胞状态下都相对稳定，甚至在功能失调的TEX/TEXterm细胞中比功能性TEFF/TEXprog细胞略高。
•ACSS2 努力维持着 TEXprog 细胞的数量和功能，从而增强了T细胞的抗肿瘤能力：敲除Acss2基因会严重削弱 P14+ CD8+ T 细胞的抗肿瘤功能，导致其无法有效抑制 B16-GP33 肿瘤的生长，还会导致 P14+ CD8+ T 细胞更容易分化成 TEXterm 细胞。
•而 ACLY 的缺失反而增强了 TEXprog 细胞的形成和效应功能，从而促进了T细胞的抗肿瘤和抗病毒免疫反应：敲除Acly基因竟然增强了 P14+ CD8+ T 细胞的抗肿瘤功能，有效地抑制了 B16-GP33 肿瘤的生长，促进了 P14+ CD8+ T 细胞分化成 TEXprog 细胞 ， 同时这些细胞的细胞因子（IFNγ 和 TNF）生成能力也显著提高。
•T细胞从TEFF分化为TEX细胞，逐渐抛弃醋酸盐，转而拥抱葡萄糖作为生产乙酰辅酶A的主要原料：与TEFF细胞相比，TEX细胞中由醋酸盐合成的乙酰辅酶A的比例显著降低，而由葡萄糖衍生的柠檬酸合成的乙酰辅酶A的比例则没有明显变化，TEX细胞内在地限制了其来自醋酸盐的胞质乙酰辅酶A库，但没有限制来自葡萄糖的乙酰辅酶A库。即使TEX细胞可以通过葡萄糖合成更多的乙酰辅酶A，但它们却无法有效地维持细胞核内的乙酰辅酶A水平，导致组蛋白乙酰化水平下降。
•ACSS2和ACLY分别与不同的组蛋白乙酰转移酶（HAT）合作， 决定了醋酸盐和葡萄糖分别用于哪些特定基因的组蛋白乙酰化修饰，从而影响TEX细胞的分化命运：ACSS2与p300 HAT相互作用，主要利用醋酸盐介导的乙酰辅酶A对与TEXprog细胞分化相关的基因位点进行组蛋白乙酰化修饰，从而促进TEXprog细胞的形成。ACLY则与KAT2A HAT相互作用，主要利用葡萄糖介导的乙酰辅酶A对与TEXterm细胞分化相关的基因位点进行组蛋白乙酰化修饰，从而促进TEXterm细胞的形成 。
•ACSS2 和 p300 强强联手，为 TEXprog 细胞的形成保驾护航：在 TEFF 细胞中，ACSS2 与 p300 存在特异性共定位和相互作用。ACSS2 定位于细胞核，为 p300 提供充足的乙酰辅酶A，使其能够高效地催化组蛋白乙酰化。而敲除 Ep300 基因后，ACSS2 介导的组蛋白乙酰化和 TEXprog 细胞形成都受到了阻碍。这表明 ACSS2 和 p300 的协同作用对于 TEXprog 细胞的形成至关重要。通过精密的合作，将来自醋酸盐的乙酰辅酶A“定向输送”到 TEXprog 细胞分化相关基因位点的组蛋白上，从而促进 TEXprog 细胞的形成。
•ACLY 和 KAT2A 则另辟蹊径，为 TEXterm 细胞的形成添砖加瓦：随着 T 细胞的持续激活和耗竭，ACSS2 的表达逐渐下降，而 ACLY 则“挺身而出”，与 KAT2A 合作，将来自葡萄糖的乙酰辅酶 A 用于 TEXterm 细胞分化相关基因位点的组蛋白乙酰化修饰，促进 TEXterm 细胞的形成。尽管 ACLY 和 KAT2A 能够促进 TEXterm 细胞的形成，但它们却无法维持与 ACSS2 和 p300 相同水平的整体组蛋白乙酰化水平，导致 TEXterm 细胞的整体组蛋白乙酰化水平低于 TEXprog 细胞。这也许解释了为什么 TEXterm 细胞的功能较弱。
•提升“战斗力”：核ACSS2过表达可以增强TILs中TEXprog细胞的形成和细胞因子生成，从而增强抗肿瘤免疫反应，并与ICB协同作用，发挥“1+1>2”的功效：在 B16-GP33 肿瘤模型中，过表达核定位的 ACSS2 (ACSS2NLS) 的 P14+ T 细胞 (ACSS2NLS TILs) 显示出 TEXprog 细胞形成增加，以及细胞因子 (IFNγ 和 TNF) 生成增加；同时，ACSS2NLS TILs 不仅能够有效地控制肿瘤生长，还能与抗 PD-L1 ICB 治疗协同作用，进一步增强抗肿瘤效果 。
•抑制“猪队友”：ACLY抑制剂可上调ACSS2的表达，促进TEXprog细胞的形成，并与ICB协同作用，有效抑制肿瘤生长：ACLY 抑制剂 BMS-303141 可以显著上调激活的 CD8+ T 细胞中 ACSS2 的表达，并在体外耗竭培养中促进 TEXprog 细胞的形成；在 MC38 肿瘤模型中，BMS-303141 治疗可以适度增加体内 TEXprog 细胞的形成，更重要的是，BMS-303141 与抗 PD-L1 ICB 治疗联用可以显著增强 TILs 的积累，并有效抑制肿瘤生长 。这再次证明了抑制 ACLY 可以增强抗肿瘤免疫反应，并与 ICB 治疗产生协同作用。
总结，营养物质代谢通过调控组蛋白乙酰化，影响CD8+ T细胞的耗竭分化。ACSS2和ACLY这两种酶分别利用乙酸盐和柠檬酸盐合成乙酰辅酶A，并与不同的组蛋白乙酰转移酶（HATs）合作，决定了T细胞的命运： ACSS2促进效应性T细胞（TEFF）和耗竭性前体细胞（TEXprog）的形成，而ACLY则促进终末期耗竭细胞（TEXterm）的形成。通过操纵ACSS2和ACLY的活性，可以重新编程耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫反应，为癌症免疫治疗提供新的策略。
参考文献：Shixin Ma et al.,Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates.Science0,eadj3020DOI:10.1126/science.adj3020
