最近， Canary Cure Therapeutics 宣布其主要候选药物 CCT-217 的突破性临床前结果，解决了当前肥胖治疗中的两个关键挑战：肌肉质量损失和药物依从性差。
当前 GLP-1 受体激动剂疗法的重大挑战是高达 40% 的 2 型糖尿病患者在第一年内停止治疗，高停药率主要因为每周注射的负担和影响高达 85% 患者的副作用。
CCT-217 是一种新型 siRNA 疗法，旨在专门针对脂肪组织中的 CB1R 和 ZFP423 基因进行沉默。
●CB1R 抑制: CB1R（大麻素 1 型受体）的过度激活会促进食欲亢进、脂肪生成和能量消耗减少，从而导致脂肪积累和代谢功能障碍。通过沉默 CB1R，减少能量摄入、脂肪生成和脂肪积累。
●ZFP423 抑制: ZFP423（锌指转录因子 ZFP423）通过抑制产热基因表达来维持白色脂肪细胞的特性。它抑制解偶联蛋白 1 (UCP1) 的表达，从而阻止白色脂肪组织 (WAT) 褐变并限制能量消耗。通过沉默 ZFP423，通过脂肪褐变来增强能量消耗。
通过结合这两种途径，CCT-217 可以克服单一疗法的局限性，同时减少脂肪量并保持瘦体重组成。这使得它成为一种很有前途的下一代疗法，可以解决肥胖及其相关并发症。
在饮食诱导的肥胖 （DIO） C57BL/6J 雄性小鼠模型 （n=7 对照，n=5 治疗） 中，小鼠在 20 天内接受 7 次皮下注射（初始半剂量，随后三天一次 CB1R siRNA 2.0 mg/kg 和 ZFP423 siRNA 1.8 mg/kg 剂量），通过选择性减少脂肪量，短短 20 天内实现 26-34% 的总体重减轻；CCT-217 治疗组的小鼠食物摄入量仅略微减少了 18%。
治疗组，瘦体重组成从 62% 提高到 79%，而总脂肪量减少了 43.5%，其中腹膜后脂肪 （59.4%）、肠系膜脂肪 （54.3%） 和性腺脂肪 （42.0%） 减少，同时腹股沟白色脂肪组织 （iWAT） 减少 61.7%。
肝脏病理学方面也观察到显著改善。CCT-217 治疗后，肝细胞脂肪空泡减少，且无纤维化、炎症或巨噬细胞浸润迹象；代谢指标也显示出 CCT-217 治疗带来的积极影响。血浆胆固醇降低了 20%，全身炎症标志物 CRP 降低了 21%。
从机制上讲，CCT-217 在腹股沟白色脂肪组织 （iWAT）中分别实现了 CB1R 和 ZFP423 基因表达 42 倍和 14.5 倍的沉默，在肝脏或大脑中未观察到脱靶效应。
与当前减肥疗法相比的主要优势：
每年两次给药方案与每周注射相比，显著提高治疗依从性。
有针对性的皮下组织，最大限度地减少副作用。
产生代谢保护性棕色脂肪组织的新作用机制。
与体重减轻无关的潜在心血管益处，这与 GLP-1RA 不同。
总结，CCT-217 这种新型siRNA疗法，它靶向CB1R和ZFP423基因，以治疗肥胖症。该疗法在饮食诱导肥胖小鼠模型中显示出显著的减肥效果，同时保留甚至增加了瘦体重，并改善了代谢健康指标，包括降低内脏脂肪、改善肝脏脂肪变性和炎症反应。其作用机制是通过抑制CB1R和ZFP423基因的表达，促进白色脂肪组织转化消耗。CCT-217具有成为新一代肥胖症治疗方法的潜力，并具有良好的组织特异性和安全性。
参考资料：Canary Cure官网
