事情是这样子的。
大约两年前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Bluebird bio公司一种个性化的基因疗法Skysona，用于治疗一种极其罕见的儿童脑部疾病脑肾上腺脑白质营养不良（CALD），结果67名患有CALD的男孩治疗后的几个月到几年内，有六名男孩发展成了骨髓增生异常综合症（MDS），这是一种骨髓癌症；另一名男孩则发展成了急性髓系白血病（AML）。
也就是说约 10% 的脑肾上腺脑白质营养不良(CALD) 患者在接受自体造血干细胞基因治疗后出现了骨髓增生异常综合征 (MDS)。这种基因治疗使用了一种特殊的慢病毒载体 Lenti-D，该载体采用强效的鼠 γ-逆转录病毒增强子-启动子驱动治疗性转基因的表达。这种设计存在独特的安全风险，因为它可以有效地反式激活和失调整合位点附近基因的表达。
最近发表在NEJM的这篇文章关于慢病毒载体基因治疗安全性问题，各专家展开了一场激烈的辩论。
Donald B. Kohn是美国加州大学洛杉矶分校的医学博士，他也是腺苷脱氨酶缺陷型重症联合免疫缺陷 (SCID) 慢病毒载体发明者，指出在过去的 15 年里，使用含有细胞基因启动子的慢病毒载体治疗了数百名患有各种疾病的患者，并没有发现 MDS 病例。还引用了最近一项研究，该研究表明，在接受治疗长达 8 年的 53 名患者中，没有发现克隆扩增的证据。这表明，Lenti-D 载体中使用的特定启动子可能是导致 MDS 的关键因素，而不是慢病毒载体技术本身，不能一概而论。
美国田纳西州圣裘德儿童研究医院的医学博士Suryaprakash等人指出，接受基因治疗和接受造血干细胞移植 (HSCT) 患者的主要功能无障碍生存率相似 (81% 对 76%)，这表明与 HSCT 相比，基因治疗可能不一定会提供更好的疾病控制。考虑到 HSCT 技术的进步，他们认为在对年轻 CALD 患者进行基因治疗之前应谨慎考虑。同时也指出，在接受 Lenti-D 治疗的患者中，观察到了高比例的克隆整合和癌基因激活，并且 99% 的患者在 MECOM 基因中存在整合。
塞阿拉联邦大学博士 Ribeiro 也质疑文章作者的测序问题，鉴于骨髓增生异常综合征本质上是一种起源于骨髓的克隆性疾病，因此对骨髓样本进行测序可能更合适，以便更准确地了解克隆进展，而不是用外周血测序。
最后，波士顿儿童医院的医学博士也是这次基因治疗的主导者之一 Williams 博士在回复中说，在这些试验中，血液系统癌症的发生可能是多因素的，不仅与载体插入有关，还与疾病本身、转基因表达或预处理等尚不明确的因素有关。Lenti-D 载体包含一个长末端重复序列 (LTR) 样元件，该元件包含一个强大的增强子-启动子 (称为 MND)，似乎会失调已知的癌基因。γ-逆转录病毒载体 (γ-RVV) 中存在的 LTR 之前与某些（但并非所有）使用该载体平台的试验中的白血病有关。例如，之前在一项针对腺苷脱氨酶缺陷型重症联合免疫缺陷患者的基因治疗试验中使用了含有 MND 的 γ-RVV 载体，并且在有限数量患者的长期随访中未观察到血液系统癌症。
同时还说，在该疾病的全球经验中，已有一例使用含有 LTR 的 γ-RVV 治疗后出现白血病的报告，而其他疾病（包括 X 连锁重症联合免疫缺陷、慢性肉芽肿病和 Wiskott-Aldrich 综合征）中则有多例白血病报告，这表明有疾病特异性因素的参与。与已报道的涉及 CALD 患者的试验一样，这些结果差异的基础尚不清楚，大多数慢病毒基因治疗试验也报告了许多患者的癌基因插入。
Williams 进一步指出，尽管造血干移植技术有所改善，但即使在最好的中心，单倍型相合移植仍然存在移植失败和移植物抗宿主病GVHD的风险，这两者对 CALD 患者来说都是灾难性的后果，并且使用 CALD 携带者作为单倍体相合供体的做法具有潜在的相关性和尚未探索。总的来说，他认为应该根据个别情况考虑基因治疗。
最后，Williams 同意 Ribeiro 的观点，认为仅依靠外周血样本来评估克隆进展可能不够准确，骨髓分析可以提供更全面的诊断信息。
但是无论如何，Lenti-D 载体存在潜在的安全性问题，还是需要开发更安全的载体或基因编辑方法来治疗 CALD。
参考文献：
1.Kohn D B, Booth C, Naldini L. Myelodysplasia after Lentiviral Gene Therapy[J]. The New England journal of medicine, 2024, 391(24): 2382.
2.Duncan C N, Bledsoe J R, Grzywacz B, et al. Hematologic cancer after gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(14): 1287-1301.
