CD8+ T 细胞是免疫系统中重要的一部分，它们能够识别并杀死肿瘤细胞。然而，在肿瘤微环境（TME）中，由于持续的抗原暴露，CD8+ T 细胞会逐渐衰竭，最终无法有效地杀死肿瘤细胞。
为了进一步提高肿瘤免疫治疗的效果，清华大学生命学院江鹏实验组与武汉科技大学祝海川实验组、北京大学张泽民实验组和李程组合作，在《Nature Cancer》发表了题为ETV7 limits the antiviral and antitumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate toward exhaustion 的文章，筛选了在 CD8+ T 细胞从记忆状态转变为衰竭状态过程中起关键作用的转录因子，发现ETV7 是一种关键的转录因子，它能够促进 CD8+ T 细胞的终末分化，并抑制其抗肿瘤功能，ETV7耗竭显著增强了CD8+ T细胞和嵌合抗原受体T细胞在实体瘤中的抗肿瘤疗效，表明ETV7可能是改善癌症免疫疗法疗效的有前景的靶点和生物标志物。
筛选过程：基于21种癌症类型、316例患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，筛选出13个潜在调控转录因子（TFs），前五名候选TF（BATF、IKZF3、ETV7、ZBED2、BACH1）中，ETV7在终末耗竭T细胞（TEX）中表达上调最显著，且与耗竭基因（如PDCD1、TOX）正相关，与记忆基因（如TCF7）负相关。
体外模型：通过持续TCR刺激（抗CD3/CD28抗体）诱导T细胞终末分化，发现ETV7表达随分化进程逐步升高。，且显著抑制记忆基因（TCF7、CXCR4）并促进耗竭基因（PDCD1、TIM3）表达。
调控机制：ETV7+细胞中干扰素（IFN）相关通路（如JAK-STAT信号）显著富集，且ETV7表达与干扰素刺激基因（ISG）评分正相关。在CD8+ T细胞中，IFNβ可显著上调ETV7的mRNA和蛋白水平，而其他IFN类型（如IFNγ）作用较弱。长期TCR激活（>24小时）虽能轻微上调ETV7，但IFNβ的诱导效果更早（24小时内）且更强，说明IFNβ是ETV7的主要上游调控因子。
ETV7功能验证实验：在人CD8+ T细胞中，过表达ETV7显著抑制记忆分化关键基因（如TCF7、CXCR5），同时上调耗竭基因（如PDCD1、TOX）。CRISPR-Cas9敲除ETV7则产生相反效果：记忆基因表达升高，耗竭基因表达降低。在小鼠CD8+ T细胞中过表达ETV7，同样观察到记忆表型抑制和耗竭表型增强。
ETV7直接抑制CD8+ T细胞的效应功能与存活能力：在极低TCR刺激条件下，ETV7过表达仍显著抑制CD8+ T细胞的增殖能力、细胞因子（如IFNγ、TNFα）分泌及肿瘤细胞杀伤活性；ETV7过表达导致CD8+ T细胞凋亡率升高，而敲除ETV7则增强细胞存活。
ETV7通过诱导T细胞耗竭促进肿瘤进展：过表达ETV7的OT-I CD8+ T细胞输注后，荷瘤小鼠肿瘤体积增大（黑色素瘤与结肠癌模型），生存期缩短；ETV7+ T细胞呈现高耗竭表型（PD-1↑、TIM3↑，TCF1↓），且浸润数量减少细胞因子分泌（IFNγ、颗粒酶B）和增殖能力（Ki67+）显著降低。
ETV7过表达小鼠模型：通过向小鼠造血干细胞（LSK细胞）过表达ETV7，构建全身性ETV7过表达模型，ETV7过表达小鼠接种B16肿瘤后，肿瘤体积更大、生存期更短，且肿瘤浸润CD8+ T细胞呈现显著耗竭表型（记忆基因↓，耗竭基因↑，细胞因子分泌↓）。
ETV7高表达与临床预后不良及免疫治疗抵抗相关：食管癌（ESCA）临床数据显示，ETV7蛋白水平与记忆标志物TCF1负相关，与耗竭标志物PD1、TOX正相关，且高表达患者总生存期显著缩短。ETV7高表达在多种实体瘤（如UCEC、ESCA）中均显示不良预后。
ETV7高表达与CAR T细胞耗竭及疗效负相关：在接受抗CD19 CAR T治疗的B细胞恶性肿瘤患者中，CD8+ T细胞的ETV7表达水平与记忆评分负相关，与耗竭评分正相关；部分缓解/疾病进展（PR/PD）组的ETV7表达显著高于完全缓解（CR）组，说明ETV7高表达患者对CAR T治疗反应差、预后不良。
敲低ETV7增强CAR T细胞抗实体瘤能力：体外模型显示，通过shRNA敲低ETV7的靶向间皮素（MSLN）CAR T细胞中记忆T细胞比例显著增加，耗竭亚群及耗竭相关基因（如PDCD1、TOX）表达降低；体内模型（卵巢癌OVCAR8）显示，ETV7敲低的CAR T细胞显著抑制肿瘤生长，延长生存期，且肿瘤浸润CAR T细胞比例升高，且PD1+ T细胞比例增加。
ETV7或成为优化CAR T疗法的重要靶点及疗效预测标志物，重要的是敲低ETV7可通过减少CAR T细胞耗竭、增强记忆表型，显著提升其对抗实体瘤的疗效。
总结，文章整合单细胞RNA测序和单细胞染色质可及性测序数据，发现转录因子ETV7在决定肿瘤中CD8+ T细胞命运中起关键作用。ETV7驱动T细胞从记忆状态向终末衰竭分化，限制了抗病毒和抗肿瘤疗效。临床上，ETV7表达与多种人类癌症的进展和对免疫检查点阻断的反应呈负相关。ETV7耗竭显著增强了CD8+ T细胞和嵌合抗原受体T细胞在实体瘤中的抗肿瘤疗效，说明ETV7可能是改善癌症免疫疗法疗效的有前景的靶点和生物标志物。
参考文献：Cheng, J., Xiao, Y., Peng, T. et al. ETV7 limits the antiviral and antitumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate toward exhaustion. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00892-0
