类风湿关节炎 (RA) 是一种自身免疫性炎症疾病，其特征是对称性滑膜炎症，最终导致进行性残疾。尽管近年来针对细胞因子（如肿瘤坏死因子-α (TNFα) 和白细胞介素-6 (IL-6)）以及 B 细胞（如靶向 CD20 的抗体利妥昔单抗）的单克隆抗体疗法取得了革命性进展，从而更好地控制了疾病，但仍有高达 30% 的 RA 患者在接受多周期免疫调节药物治疗后仍无法获得治疗反应。
最近，中国科学技术大学附属第一医院的研究人员开展了一项小型研究，探索了一种全新的治疗方法：第四代嵌合抗原受体 CAR T 细胞疗法，该CART细胞不仅表达CD19CAR，还可分泌抗 IL-6 和 TNFα 抗体 (CD19/aIL-6/aTNFα)。
这项研究招募了 3 名对多种传统生物制剂治疗无效的 RA 患者。所有患者均签署了知情同意书，并获得了中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会的批准。所有患者在接受 CAR T 细胞治疗后停用了生物制剂，并减少或停用了糖皮质激素。
所有 3 名患者均耐受 CAR T 细胞输注，未发生严重不良事件。输注过程中，患者的体温、心率和呼吸频率均在正常范围内，仅在 1 号和 2 号患者中观察到短暂的轻度心动过速。未观察到细胞因子释放综合征 (CRS) 或免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，因为 3 名患者均未出现发热、低血压、头痛、呼吸困难或神经系统症状（如意识混乱、癫痫发作、意识或行为改变）。
输注后，CD19/aIL-6/aTNFα CAR T 细胞在患者体内迅速扩增，并在不同时间达到峰值: 1 号患者在第 9 天达到峰值，2 号患者在第 21 天达到峰值，3 号患者在第 14 天达到峰值。同时，患者外周血中的 CD19+ B 细胞数量迅速减少，1 号患者在 3 天后消失，2 号和 3 号患者在 7 天后消失，并在2-3个月后恢复。
展现出良好的有效性：
•症状改善: 接受 CD19/aIL-6/aTNFα CAR T 细胞治疗后，患者的关节压痛和肿胀数量明显减少，医师对疾病活动的评估也显著下降。
•炎症指标下降: 治疗后患者的红细胞沉降率 (ESR) 和 C 反应蛋白 (CRP) 水平显著下降， DAS28 评分也随之下降。
•自身抗体清除: 治疗后 RA 相关自身抗体，包括类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (CCP) 抗体，在 6 个月内显著下降。所有三名患者体内的 RF 均消失，抗 CCP 抗体也大幅降低。
•影像学检查改善: 膝关节超声多普勒检查和手部磁共振成像 (MRI) 扫描显示，患者的滑膜炎在治疗后得到改善。
该方法将细胞因子抑制和 B 细胞清除结合在一起，虽然样本量较小，仅纳入了 3 名 RA 患者，但CD19/aIL-6/aTNFα CAR T 细胞治疗难治性 RA 方面展现出了良好的前景。
参考文献：Li, Y., Li, S., Zhao, X. et al. Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis. Cell Res (2025). https://doi.org/10.1038/s41422-024-01068-2
