刚刚，FDA 为肥胖药物开发设定了标准，发布了相关指南，因为开发的公司激增，强调持续减脂，而不是可能还涉及肌肉质量缩小的减肥。这些建议是在肥胖治疗市场竞争加剧之际提出的，目前由礼来和诺和诺德主导。

草案指南文件，概述了针对肥胖症和超重患者开发减重药物和生物制剂的临床试验设计和数据分析方法。指南中详细阐述了不同临床试验阶段的要求，包括参与者的选择标准、试验设计、疗效终点和安全性评估，并特别关注了成年人和儿童群体的差异，以及如何处理缺失数据和进行敏感性分析。该指南旨在为行业提供建议，并非具有法律约束力。

成人患者的减肥药物

在发起 3 期临床试验之前，应充分表征新型减重药物的药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和剂量反应曲线。

●早期试验应研究各种剂量的安全性和耐受性。由于过多的脂肪可能会影响药物的代谢和分布，因此 1 期试验应检查减重药物在各种 BMI 中的 PK 和 PD 曲线，这些 BMI 应充分涵盖可能接受该药的人群。

●其他临床药理学研究，包括评估药物相互作用以及内在和外在因素对研究药物 PK 和 PD 的影响，应在药物开发的早期进行，以帮助设计后期试验。

●2 期试验应包括一系列剂量，并确定进入 3 期试验的适当给药方案。2 期试验的持续时间应足以捕捉到活性给药方案的最大或接近最大的减重效果。

●纳入 2 期疗效和安全性研究的受试者通常应为 BMI 大于等于 30 kg/m2 或大于等于 27 kg/m2 的成年人，前提是至少有一种合并症。

●主要疗效终点应是比较分配到研究药物组和分配到对照组的受试者平均体重变化百分比。

●如果公司打算使用一项或多项临床结果评估 (COA) 来支持标签声明，则应在整个药物开发过程中尽早并在重要里程碑寻求 FDA 的意见，以确保 3 期试验中包含适合用途的 COA。还应在开发计划的早期与 FDA 讨论终点、分析和锚点，以确保 COA 结果具有临床意义且可解释。

3 期临床试验

通常，检查减重药物疗效和安全性的 3 期临床试验应为随机、双盲、安慰剂对照试验，所有随机受试者均在标准化饮食和体育活动建议的基础上使用研究药物作为附加治疗。

●批准前试验中使用的生活方式改变计划应适用于批准后将要服用该药的患者。至少一项 3 期试验应纳入标准护理饮食和体育活动计划（即，在有效性和简单性之间取得适当平衡的计划，可在初级保健机构实施）。

●为确保试验受试者患有体重相关发病率和死亡率或面临重大风险，试验应纳入具有以下特征的受试者：

○BMI 大于等于 30 kg/m2，包括 3 级或重度肥胖（BMI 大于 40 kg/m2）受试者的代表性样本。

○在存在至少一种体重相关合并症（例如 2 型糖尿病、高血压、血脂异常、睡眠呼吸暂停或心血管疾病）的情况下，BMI 大于等于 27 kg/m2。

●由于在服用降糖药物的受试者中，观察到的药物治疗效果可能大不相同，因此可以合理地进行一项或多项仅招募基线患有糖尿病的受试者的试验。

●开发计划应纳入患有合并症的受试者，例如心血管疾病、心力衰竭、肝病和慢性肾脏病。

●在成人中，应通过分析研究药物组与对照组平均体重百分比变化来评估减肥药物的疗效。请注意，对于身高稳定的受试者（即已达到最终身高的成人）而言，体重百分比变化等于 BMI 百分比变化。

●次要疗效终点应包括（但不限于）以下代谢参数的变化：血压，脂蛋白，脂质，空腹血糖，糖化血红蛋白 (HbA1C)（对于 2 型糖尿病患者）

●通常，评估减肥药安全性的样本量建议是在建议剂量范围内将 3000 名受试者随机分配到研究药物组，并将不少于 1500 名受试者随机分配到安慰剂组，在维持剂量下治疗至少 1 年。在维持剂量治疗 1 年后，研究药物组与对照组之间平均体重百分比降低的差异至少为 5%，且差异具有统计学意义，则该药物被认为对合并症肥胖或超重患者的体重降低和维持有效。

●预计受试者将反映临床实践中可能使用该药物的患者人群，包括美国人口的年龄、性别、种族和民族。 申办方应实施一项多样性计划，该计划应考虑到美国某些种族和民族群体（例如美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲人、黑人或非裔美国人、西班牙裔或拉丁美洲人、中东人或北非人、夏威夷原住民或太平洋岛民）中肥胖及其合并症的较高患病率。

减肥药的一般安全性评估

减肥药的安全性评估应包括将心血管代谢参数作为常规安全性监测的一部分进行评估（包括但不限于血压、心率、血脂、血糖控制参数和心电图的评估）。

除了常规的安全性监测外，某些减肥药物的开发项目可能还需要进行额外的特殊安全性评估。例如：

●方案应包括全面的心血管评估，通常应包括动态血压监测等功能。如果在开发过程中发现心血管风险信号，则可能需要进行心血管结局试验。此类试验是否需要在上市前进行或可以在上市后进行，将取决于信号的性质；如果早期试验显示此类信号，建议尽早就医。

●直接与血清素 (5-HT) 受体系统（特别是 5-HT2 受体亚型）相互作用的药物的开发方案应包括使用连续超声心动图评估心脏瓣膜病的风险。

●中枢作用减肥药物的开发计划通常应包括对神经精神功能的适用性评估，例如患者健康问卷-9 (PHQ-9) 和哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS)。此外，申办方应预料到需要进行非临床和临床研究来评估滥用责任，并在药物开发的早期阶段与 FDA 讨论这些研究的设计。

●治疗性蛋白质（或相关生物实体，如肽）的免疫原性潜力评估应与已发布的 FDA 指南一致。

●无论干预类型（生活方式、减肥手术或药物治疗）如何，肥胖或超重患者在减肥后都会观察到瘦体重减少。为确保药物或生物制剂引起的体重减轻主要是由脂肪含量减少而不是瘦体重减少引起的，应使用 DXA 或合适的替代方法对具有代表性的试验受试者样本进行基线和随访身体成分测量。

联合使用减肥药

当每种成分对所声称的效果都有贡献，并且每种成分的剂量使得该组合对于需要此类并发治疗的大量患者群体安全有效时，可以将两种或多种药物组合成单一剂型，如药物标签中所定义：

●在开始使用固定剂量复方药物 (FCDP) 进行长期临床研究之前，申办方应进行适当的非临床和药代动力学研究。

●申办方应在持续时间足以捕获最大或接近最大减肥效果的试验中，比较 FCDP 与组合中各成分的疗效和安全性。

儿科患者的减肥药物

根据《儿科研究公平法案》，对患有成人和儿科人群中都存在的疾病和/或病症的某些药物和生物制品进行开发时，需要进行儿科评估，除非适用例外、豁免或延期。研究必须针对每个年龄组使用适当的配方。应在药物开发过程的早期提交儿科研究计划，不迟于 2 期结束会议后 60 个日历日或 FDA 与公司约定的其他时间。通常情况下，在对儿童进行新药研究之前，应获得成人疗效和安全性数据，以支持该人群中直接获益的前景以及获得有利的效益风险状况的可能性。

●在某些情况下，在开始长期儿科临床试验之前，对儿科患者进行 PK 表征可能是合适的。PK 和剂量范围研究通常应纳入年龄匹配和性别匹配的 BMI 大于等于第 95 个百分位数的受试者。

在儿科受试者中检查减重药物疗效和安全性的 3 期试验应为随机、双盲、安慰剂对照试验，并在目标剂量下至少持续 1 年。

●儿科试验应纳入 6 岁及以上的受试者。通常建议对青少年（12 岁及以上）和年幼儿科受试者（6 至 11 岁）进行单独的试验或队列研究。

●符合条件的受试者应具有年龄匹配和性别匹配的 BMI，大于等于第 95 个百分位数（或在存在一种或多种体重相关合并症（即 2 型糖尿病、高血压或血脂异常）的情况下，青少年的 BMI 大于等于第 85 个百分位数），并且有通过生活方式改变未能减轻足够体重的记录。

●试验应以男性和女性的比例相等为目标，并从美国人口中肥胖及其合并症患病率高的种族或族裔群体中抽取具有代表性的受试者样本。

●试验应纳入相当一部分符合重度肥胖 BMI 标准的受试者（建议 30% 或以上）。

●生活方式改变计划应在随机化后继续进行，并在整个试验过程中适当的时间间隔强调其重要性。

●由于在评估儿童和青少年体重变化时应考虑线性生长，因此儿科受试者减重试验中的主要疗效参数应是 BMI 变化的函数（例如，BMI 的平均变化百分比）。应在所有研究访问时使用壁挂式身高计并按照方案中规定的适当程序获取身高测量值。

●与成人一样，证明足够的安全性可能需要比证明疗效更大的样本量。应证明其建议的样本量的合理性，并在开始试验之前获得 FDA 的同意。

●应在儿科受试者中获得基线和后续的 DXA 或合适的替代方法对身体成分的测量。

除了对成长中儿童的标准安全性评估（例如，在基线和终点评估 Tanner 阶段和骨龄）外，对儿科受试者进行的中枢作用减重药物试验还应包括对抑郁症、自杀倾向和神经精神功能的适合用途的评估。根据药物的作用机制及其在成人中的安全性，其他专门的安全性评估可能是合适的。

统计注意事项

研究方案和统计分析计划应明确预先说明在试验期间如何处理并发事件和缺失数据，以及在统计分析中如何对其进行解释。应在试验设计期间就这些问题咨询 FDA。虽然 FDA 愿意考虑其他估计值，但通常建议包括使用治疗策略估计值的分析，其中所有受试者（无论并发事件如何）都继续在每个预先指定的临床访问中进行测量，除非明确撤回收集此类数据的同意，并且所有此类测量值都包含在统计分析中。对于解决特定并发事件的其他策略，应证明估计值解决了有意义的临床问题，并且可以使用合理的假设进行估计。

为了帮助最大程度地减少与缺失数据插补相关的不确定性，FDA 建议：

●方案和知情同意书应明确区分治疗终止（即终止干预）和研究退出（即撤回对继续参与研究程序（包括数据收集）的同意）。

●为了帮助为插补过程提供信息，应在病例报告表和数据集中记录治疗中止或研究退出的医疗原因（例如，“恶心”而不是“患者决定”或“研究者决定”）。

●研究退出的唯一理由（停止收集结果信息）应是受试者撤回对继续收集数据的同意。

●为了帮助确保在提前中止治疗后收集数据，患者同意书和研究者培训应包括强调治疗中止后记录数据的科学重要性的材料。

●研究方案应制定系统性计划，以避免或最大程度地减少与未积极与研究者保持联系的受试者的失访（例如，研究者工作人员致电受试者及其亲属的时间和次数、在工作和家中致电受试者、提供前往诊所的交通工具）。

●方案应包括在中止研究治疗且无法或不愿意继续所有研究访问的受试者中确定关键结果信息的选项，包括仅返回进行主要和关键次要终点评估的访问。

Estimand（估计值）

尽管采取了最好的预防措施，但一些数据不可避免地会缺失。统计分析将如何解释缺失数据应在统计分析计划中预先指定。应以与如果已收集的值（及其相应的不确定性）可能一致的方式对缺失数据进行插补。

FDA 建议根据从终止治疗的受试者（即找回的退出者）中检索到的数据对缺失数据进行多次插补，根据研究治疗和并发事件的研究月份计算。对于连续终点，可以使用 Rubin 方法聚合多次插补。对于分类终点，应在研究计划期间与 FDA 讨论特定的插补模型。

Sensitivity Analyses （敏感性分析）

使用找回的数据来插补缺失数据会增加不确定性，因为在并发事件后支持继续收集数据的受试者的结果可能与退出研究的受试者的结果不同。为了评估结果对此类不确定性的敏感性，应进行临界点分析，以改变对缺失数据的假设。临界点分析应为二维分析（即，应允许关于两个治疗组的缺失结果的假设独立变化），并且应包括治疗组退出者的结果比安慰剂组退出者的结果更差的情况。目标是评估在每个治疗组中缺失结果的假设预期值的合理性，在这些预期值下结论会发生变化（即不再有治疗效果的证据）。在临界点分析中，所有观察到的数据都应作为非缺失数据包含在内，无论是否坚持治疗或使用禁用药物。对于连续数据，FDA 建议将临界点分析以最恰当地解决缺失数据的分析为中心。

敏感性分析不同于补充分析，补充分析针对不同的估计值或相同估计值的不同估计量。补充分析可能有助于提供对治疗效果证据的额外见解，但不会直接检验主要分析的缺失数据假设。

样本量

旨在提供有效性实质证据的试验中的受试者数量应提供足够的功效（例如，90%）来评估主要终点。

分析方法

对基线体重变化百分比的分析应使用方差分析或将基线体重作为模型中协变量的协方差分析。统计模型应将预后协变量以及用于对随机化进行分层的任何变量纳入因素。如果在主要终点上达到了统计学意义，则应在所有打算用于药物标签的临床相关次要疗效终点上控制 I 类错误率。

由于任何一项试验中的安全性事件数量可能有限，因此安全性数据通常会在多项研究中整合。安全性数据的综合分析通常应按试验进行分层。分层对于防止混淆（例如，辛普森悖论）非常重要，当合并具有不同随机化比率和不同不良事件风险人群的试验时，可能会发生混淆。此外，应考虑跨研究的以下差异的影响：

●不同的治疗持续时间。

●不同的试验人群：试验人群可能对某些作为背景事件自发发生的不良事件具有不同的风险，或者对药物的不良反应具有不同的易感性（例如，老年人或患有特定合并症的参与者）。

●不同的不良事件确定方法（例如，问卷调查与一般询问、不同的询问频率或报告模式的重大差异）。

●不兼容的试验设计：通常不适合整合从对照试验和非对照试验收集的安全性数据来评估治疗对常见不良事件的影响，因为组间比较事件发生率将不再可行。

为了便于评估综合试验结果，FDA 建议纳入森林图，其中包含来自个别试验以及综合分析的治疗效果估计值。

图形方法

公司应提供图表，显示完成者的治疗效果随时间的变化，并提供其他图表来说明药物的效果，例如累积分布函数、直方图或瀑布图。

最后，FDA似乎在推动一种观点：专注于减脂。

该文件解决了行业对身体成分的一个关键问题，指出从历史上看，药物试验中 60-90% 的体重减轻归因于脂肪量的减少，而同时瘦肌肉量的损失“不被认为是有害的”。

然而，FDA 正在推动观点的转变。为了确保药物或生物制剂诱导的体重减轻主要源于脂肪减少而不是瘦肌肉的损失，它现在建议使用 DXA 或等效方法对具有代表性的试验参与者样本进行基线和后续身体成分评估。

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