背景
免疫检查点抑制剂（CPI）和丝裂原活化蛋白激酶抑制剂（MAPKi）是治疗携带BRAF V600突变的晚期转移性黑色素瘤的标准疗法。这些疗法显著提高了患者的生存率。然而，CPI和MAPKi的肾毒性尚未完全被认识。虽然CPI引起的急性肾损伤（AKI）通常累及肾小管间质，但涉及肾小球的病例较少报道。关于抗肾小球基底膜（anti-GBM）肾炎的病例更为罕见，目前文献中仅有两例CPI相关的典型anti-GBM肾炎报道。本案例首次描述了一例患者在接受CPI和MAPKi治疗后出现血清学阴性且肾活检证实的线性IgG（3+）、IgA（2+）、κ（2+）、λ（1+）抗GBM肾炎。
病例介绍
患者为一名58岁男性，因急性肾损伤（AKI）和蛋白尿被转诊至肾脏科门诊。他既往有黑色素瘤病史，于1980年代右侧腰部发现黑色素瘤，经广泛切除术后无复发。在随访30余年后，2014年发现原手术瘢痕附近出现肿块，活检提示BRAF V600E突变的黑色素瘤复发，同时发现双侧肺部和胸膜转移。2015年，患者开始接受伊匹单抗（3 mg/kg）和纳武单抗（1 mg/kg）联合治疗，但因3级皮炎、结肠炎和肝炎等严重不良反应停药，仅完成3次治疗。
为控制肿瘤转移，患者于2015年底开始接受达拉非尼（150 mg，每日两次）和曲美替尼（2 mg，每日两次）治疗，直至2016年6月因急性肾损伤和蛋白尿就诊肾病科。体格检查显示血压172/89 mmHg，双下肢2+水肿。实验室检查结果显示血肌酐升高至2.4 mg/dL（基线正常），尿蛋白/肌酐比值为2 g/g。尿液检查发现变形红细胞和红细胞管型。肾超声未见明显异常。血清学检测显示抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、PR3、MPO和anti-GBM抗体均阴性，补体水平正常。
2016年9月进行肾活检，显示：
局灶性新月体性肾小球肾炎（2/15肾小球出现细胞性新月体）。
增殖性和硬化性肾小球病变。
肾小球毛细血管襻IgG（3+）、IgA（2+）、κ（2+）、λ（1+）呈线性染色。
电镜显示部分毛细血管襻开放，足突结构部分完整，部分区域表现为足突广泛融合以及GBM增厚和皱缩。
慢性活动性间质性肾炎
染色方法：苏木精-伊红染色（H&E），原始放大倍率40×。
伴有局灶性细胞性新月体及线性IgG免疫球蛋白沉积。
可见广泛的急性肾小管损伤，表现为管腔扩张和上皮细胞变扁平。
一个肾小球显示节段性硬化及肾小囊黏连（箭头所指），可能为既往新月体的残余。
细胞性新月体的肾小球
染色方法：过碘酸-希夫染色（PAS），原始放大倍率200×。
染色后观察到肾小球存在细胞性新月体，提示急性肾小球炎症性病变。
免疫荧光显微镜检查
显微镜放大倍率：200×。
显示所有肾小球毛细血管襻沿周边呈线性IgG染色，证实抗肾小球基底膜（anti-GBM）病变。
特定免疫荧光结果包括IgG（3+）、IgA（2+）、κ轻链（2+）、λ轻链（2+）线性沉积。
备注
图示未包含抗GBM肾炎线性IgG沉积的相关细节。
治疗与预后
根据活检结果，患者被诊断为抗GBM肾炎。患者停止使用达拉非尼和曲美替尼，并开始接受口服环磷酰胺（2 mg/kg/天）和甲基强的松龙脉冲治疗（1000 mg/天，连续3天），随后转换为口服泼尼松（1 mg/kg/天）。经过治疗，患者血肌酐改善至2.5 mg/dL，尿沉渣中活动性成分消失。环磷酰胺治疗4个月后停用，泼尼松于6个月后逐步停药。
尽管患者的肾功能在治疗期间保持稳定，但2018年PET/CT提示左肺上叶和中叶出现黑色素瘤转移复发。为控制肿瘤进展，患者重新使用纳武单抗，但仅4周后血肌酐从2.8 mg/dL迅速升高至5.8 mg/dL，患者因此不得不开始家庭血液透析。目前，患者因肺部疾病症状加重再次使用达拉非尼和曲美替尼治疗以缓解症状。
讨论
抗GBM肾炎是一种罕见但高度侵袭性的肾小球疾病，其年发病率约为1/1,000,000。其机制涉及针对GBM抗原的自身抗体产生，导致经典补体途径激活、IgG Fc受体介导的吞噬作用以及直接的T细胞介导性毒性。本例患者的血清学检测为阴性，但肾活检明确诊断为抗GBM肾炎，这种“非典型”表现可能与以下因素有关：
循环抗体浓度低于检测阈值。
抗体在疾病进展中迅速消失。
主要由T细胞介导的免疫反应。
CPI和MAPKi可能通过以下机制诱发抗GBM肾炎：
CPI作用机制：
阻断CTLA-4和PD-1途径，促进肿瘤浸润性CD8+ T细胞和Th1型CD4+效应细胞扩增，增强抗肿瘤免疫。
通过减少调节性T细胞（Treg）数量，加剧自身免疫风险。
MAPKi作用机制：
足细胞表达BRAF蛋白，其抑制可能导致足突融合和GBM损伤。
动物实验显示，BRAF抑制剂可通过影响足细胞信号传导，导致肾小球通透性增加。
结论
本案例强调CPI和MAPKi可能诱发抗GBM肾炎，需引起肿瘤科和肾病科医生的重视。尽管目前KDIGO指南推荐联合使用环磷酰胺、泼尼松和血浆置换治疗典型抗GBM肾炎，但针对CPI和MAPKi相关抗GBM肾炎的特异性治疗方案尚未明确。本例显示及时停用相关药物并采用免疫抑制治疗可在一定程度上改善肾功能，但重新使用CPI可能导致肾功能迅速恶化，最终依赖透析治疗。
原文链接：
https://jmedicalcasereports.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13256-021-02766-w/figures/1
