抗凝相关性肾病（ARN）是一种新近认识的急性肾损伤（AKI）类型，主要表现为抗凝治疗引起的严重肾小球出血，红细胞及红细胞管型阻塞肾小管，导致肾功能受损。随着抗凝药物的广泛应用，ARN 越来越受到关注。
1. ARN 的基本概念
定义：
ARN 是因抗凝过度引起的肾小球广泛出血及其相关的急性或慢性肾功能损伤。
肾活检典型表现为红细胞充满肾小管和形成红细胞管型，而肾小球结构通常无显著损伤。
首次发现：
ARN 首次在两例接受华法林治疗的患者中被报道，患者 INR 显著升高（6-9），伴 AKI 和血尿，经肾活检发现严重肾小球出血。
临床重要性：
ARN 可能是抗凝治疗相关肾脏损害的主要机制，且可能与慢性肾病（CKD）及终末期肾病（ESRD）进展相关。
随着抗凝药物的普及（如华法林、直接凝血酶抑制剂和因子 Xa 抑制剂），ARN 的发生率可能被低估。
2. ARN 的病理机制
2.1 病理特征
肾活检表现：
红细胞与管型：
肾小球变化：
免疫组化与电镜：
染色方法：苏木精-伊红染色（Hematoxylin and eosin, H&E）。
放大倍数：×200。
箭头：阳性染色的厚升支亨利袢（Thick ascending loop of Henle）。
对比染色：苏木精-伊红染色作为背景对比。
放大倍数：×200。
染色方法：醋酸铀-柠檬酸铅染色（Uranyl acetate, lead citrate）。
放大倍数：×3000。
华法林相关肾病（Warfarin-Related Nephropathy, WRN）的典型肾活检发现
在接受华法林治疗并发生急性肾损伤（AKI）的患者中，肾活检显示不同肾脏结构中红细胞的分布情况。
(A) 在肾小管和鲍曼囊腔内发现大量红细胞及阻塞性红细胞管型。
(B) Tamm-Horsfall 蛋白的免疫组化染色显示，大多数红细胞管型中不含 Tamm-Horsfall 蛋白。
(C) 细胞角蛋白 AE1/AE3 的免疫组化染色（箭头，深棕色）突显了远端肾小管中含有阻塞性红细胞管型的区域。
(D) 在多个肾小管中通过电子显微镜观察到变形的红细胞。
这些发现提示，华法林相关肾病的关键病理特征包括肾小球严重出血，伴红细胞和红细胞管型在远端肾小管和其他结构中的广泛堆积。
动物模型：
在 5/6 肾切除模型中，应用华法林或达比加群后，成功复制 ARN 关键特征：
2.2 病理生理机制
抗凝过度：
抗凝剂作用导致凝血功能严重受损，触发肾小球毛细血管出血。
肾小球过灌注与高压：
肾单位减少（如 CKD 患者）导致残余肾小球血流量显著增加，易受压力损伤。
急性肾小球损伤：
既往隐匿性肾小球炎症或损伤可在抗凝治疗中表现为明显出血。
3. 临床风险因素
主要风险因素：
慢性肾病（CKD）：CKD 患者 ARN 风险增加 2 倍。
糖尿病：伴糖尿病肾病的患者更易发生 ARN。
高血压和心力衰竭：加重肾小球过灌注和损伤。
抗凝剂治疗：INR ≥3.0 时风险显著增加。
触发条件：
INR 显著升高：如 INR >3.0。
肾小球损伤背景：薄基底膜病、糖尿病性肾病等。
特殊人群：
新型口服抗凝药（NOACs）患者：
4. 临床表现
急性肾损伤（AKI）：
血清肌酐快速升高（通常 ≥0.3 mg/dL），伴或不伴明显血尿。
多数患者 AKI 后肾功能恢复不完全。
慢性肾病（CKD）进展：
AKI 后部分患者持续出现 GFR 降低，最终发展为 CKD 或终末期肾病（ESRD）。
并发症：
增加心血管事件风险。
华法林相关肾病（WRN）患者在 ARN 发作后 4 周内死亡率增加约 25%。
5. 研究数据与证据
5.1 回顾性研究
一项涉及 4006 名患者的研究发现：
CKD 患者中 ARN 发生率约 33%。
无 CKD 患者中 ARN 发生率约 16.5%。
华法林相关患者肾功能下降风险高于 NOAC 使用者。
5.2 随机对照试验（RCTs）
RE-LY 和 ROCKET 等研究显示：
NOAC 与华法林相比，AKI 和 CKD 发生率显著降低。
阿哌沙班与华法林对比显示无统计学差异。
5.3 动物实验
5/6 肾切除模型验证了肾小球过灌注和高剂量抗凝药在 ARN 发病中的关键作用。
6. 诊断与管理
6.1 诊断
临床表现：
在抗凝治疗背景下，出现不明原因的 AKI 或 CKD 进展。
实验室检查：
血清肌酐升高，伴 INR >3.0。
肾活检：
中心诊断方法，可确诊肾小管中广泛的红细胞和管型堆积。
6.2 治疗策略
调整抗凝药物：
华法林患者：建议更换为 NOAC（如达比加群或阿哌沙班）。
NOAC 患者：调整剂量以避免过度抗凝。
治疗基础疾病：
如果肾活检显示原发性或继发性肾小球病，但未显示叠加的 ARN（与肾小球损伤程度不成比例的大量肾小球出血），则在治疗肾小球炎症的同时继续抗凝治疗可能就足够了。
监测与预防：
定期监测 INR 和肾功能，避免 INR 波动。
7. 研究局限性与未来方向
研究局限性：
多数研究为回顾性分析，可能存在患者选择偏倚。
RCT 数据中肾功能检测频率不足，可能低估 ARN 真实发生率。
未来研究方向：
开展前瞻性研究，明确 ARN 的长期结局。
探讨 ARN 与 CKD 进展及心血管事件的具体关联。
8. 总结与建议
重要性：ARN 是抗凝治疗相关的严重肾脏并发症，其风险可能被低估。
诊断与治疗：合理使用肾活检和优化抗凝药物选择是管理 ARN 的关键。
研究需求：未来需高质量前瞻性研究验证 ARN 的发病机制和最佳管理策略。
原文链接：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6287865/
