作用机制
CTLA-4 抑制剂：
阻断CTLA-4，这是一种T细胞活化的负性调节因子，可通过增强T细胞的激活和增殖来提升免疫反应。
主要作用：增强淋巴结内初始T细胞的活化。
PD-1 抑制剂：
阻断PD-1（T细胞上的受体），避免其与PD-L1或PD-L2结合，从而阻止T细胞功能的抑制。
主要作用：恢复耗竭的T细胞活性，使其攻击肿瘤细胞。
PD-L1 抑制剂：
阻断肿瘤细胞或抗原呈递细胞表面的PD-L1，防止其与T细胞上的PD-1结合。
主要作用：通过抑制肿瘤诱导的免疫逃逸机制，恢复免疫监视。
1. CTLA-4 抑制剂
药物：
伊匹单抗（Ipilimumab）
特雷利木单抗（Tremelimumab）
作用机制：
阻断CTLA-4与抗原呈递细胞（APC）上B7分子的结合，促进T细胞的强效激活。
2. PD-1 抑制剂
药物：
纳武单抗（Nivolumab）
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）
塞米普利单抗（Cemiplimab）
托瑞利单抗（Toripalimab）
替雷利珠单抗（Tislelizumab）
达伯舒（Sintilimab）
舒格利单抗（Sugemalimab）
作用机制：
抑制T细胞上的PD-1受体，阻止其与PD-L1或PD-L2结合，从而增强T细胞的抗肿瘤免疫能力。
3. PD-L1 抑制剂
药物：
阿替利珠单抗（Atezolizumab）
度伐利尤单抗（Durvalumab）
阿维鲁单抗（Avelumab）
恩沃利单抗（Envafolimab）（中国首个皮下注射PD-L1抑制剂）
作用机制：
阻断PD-L1，恢复免疫监视功能，使T细胞能够攻击肿瘤细胞。
4. 双特异性抗体
药物：
特瑞普利单抗（Tebotelimab）（PD-1/PD-L1双靶点抗体，试验阶段）
特点：
同时作用于PD-1和PD-L1，提供更广泛的免疫激活。
免疫相关不良反应（irAEs）
主要累及器官：
皮肤：皮疹、瘙痒。
胃肠道：免疫性结肠炎（腹泻、血便）。
肝脏：免疫性肝炎（转氨酶升高）。
内分泌系统：甲状腺功能异常（减退或亢进）、糖尿病、垂体炎。
肺：免疫性肺炎（咳嗽、呼吸困难）。
肾：急性间质性肾炎、抗GBM肾炎。
其他：神经系统并发症，如重症肌无力或格林-巴利综合征。
发生时间：
急性（1-2周）：皮肤、胃肠道症状。
亚急性（数月后）：肺部、内分泌异常。
慢性：肾或甲状腺功能异常。
治疗原则
轻度不良反应（1级）：
继续CPI治疗，对症治疗（如外用激素处理皮疹）。
中度不良反应（2级）：
暂停CPI治疗；给予糖皮质激素（如泼尼松0.5-1 mg/kg/天）。
重度不良反应（3-4级）：
永久停止CPI治疗；加强免疫抑制（如甲基强的松龙、静脉免疫球蛋白或环磷酰胺）。
难治性毒性处理
治疗策略：
糖皮质激素的疗效观察：
通常患者在数天至一周内症状改善。
常用免疫抑制剂：
英夫利昔单抗（Infliximab）：
适应症：糖皮质激素无效的免疫性结肠炎。
机制：阻断TNF-α，减少炎症反应。
维多珠单抗（Vedolizumab）：
适应症：对糖皮质激素和TNF抑制剂无效的免疫性结肠炎。
机制：靶向α4β7整合素，特异性作用于肠道。
吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil, MMF）：
适应症：肾炎、肺炎或多器官免疫相关毒性。
机制：抑制淋巴细胞增殖，减少免疫激活。
改进后的记忆技巧
药物分类记忆： "CTLA两将，PD-1六星，PD-L1四盾"
CTLA-4 抑制剂：伊匹单抗、特雷利木单抗。
PD-1 抑制剂：纳武单抗、帕博利珠单抗、塞米普利单抗、托瑞利单抗、替雷利珠单抗、达伯舒。
PD-L1 抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗、恩沃利单抗。
不良反应记忆： "皮肠肝肺肾，甲垂糖垂炎"
包含主要受累的器官系统。
Mechanisms of Action
CTLA-4 Inhibitors:
Block CTLA-4, a negative regulator of T-cell activation, to enhance immune responses by increasing T-cell activation and proliferation.
Primary action: Enhances the early activation of naïve T cells in lymph nodes.
PD-1 Inhibitors:
Block PD-1, a receptor on T cells that downregulates T-cell activity upon binding to PD-L1 or PD-L2.
Primary action: Restores exhausted T-cell activity, allowing them to attack tumor cells.
PD-L1 Inhibitors:
Block PD-L1 on tumor or antigen-presenting cells, preventing interaction with PD-1 on T cells.
Primary action: Restores immune surveillance by inhibiting tumor-induced immune evasion.
1. CTLA-4 Inhibitors
Drugs:
Ipilimumab
Tremelimumab (recently approved for specific cancers)
Mechanism:
Block CTLA-4 interaction with B7 molecules on antigen-presenting cells (APCs), enabling robust T-cell activation.
2. PD-1 Inhibitors
Drugs:
Nivolumab
Pembrolizumab
Cemiplimab
Toripalimab
Tislelizumab
Sintilimab (China-specific development)
Sugemalimab
Mechanism:
Inhibit PD-1 on T cells, preventing binding to PD-L1 or PD-L2, thereby enhancing T-cell-mediated antitumor immunity.
3. PD-L1 Inhibitors
Drugs:
Atezolizumab
Durvalumab
Avelumab
Envafolimab (first subcutaneous PD-L1 inhibitor, developed in China)
Mechanism:
Block PD-L1, restoring immune surveillance by allowing T cells to attack tumor cells.
4. Bispecific Antibodies
Drugs:
Tebotelimab (PD-1/PD-L1 dual-targeting antibody under investigation)
Features:
Target multiple immune checkpoints simultaneously, providing a broader immune activation.
Immune-Related Adverse Events (irAEs)
Affected Systems:
Skin: Rash, pruritus.
Gastrointestinal: Immune-mediated colitis (diarrhea, bloody stools).
Liver: Immune-mediated hepatitis (elevated transaminases).
Endocrine: Thyroid dysfunction (hypothyroidism, hyperthyroidism), diabetes, hypophysitis.
Lungs: Immune-mediated pneumonitis (cough, dyspnea).
Kidneys: Acute interstitial nephritis, anti-GBM nephritis.
Other: Neurologic complications, such as myasthenia gravis or Guillain-Barré syndrome.
Onset Timing:
Acute (1-2 weeks): Skin, gastrointestinal symptoms.
Subacute (months later): Pulmonary, endocrine symptoms.
Chronic (may persist): Renal or thyroid dysfunction.
Management Principles
Mild Adverse Events (Grade 1):
Continue CPI therapy with symptomatic treatment (e.g., topical steroids for rash).
Moderate Adverse Events (Grade 2):
Pause CPI therapy; start corticosteroids (e.g., prednisone 0.5-1 mg/kg/day).
Severe Adverse Events (Grade 3-4):
Permanently discontinue CPI therapy; escalate immunosuppression (e.g., methylprednisolone, intravenous immunoglobulin, or cyclophosphamide).
Refractory Toxicity
Treatment Strategy:
Time Frame for Corticosteroid Response:
Most patients show improvement within days to one week of starting glucocorticoids.
Additional Immunosuppressive Agents:
Infliximab:
Indications: Steroid-refractory immune-mediated colitis.
Mechanism: TNF-α inhibitor, reduces inflammation.
Vedolizumab:
Indications: Colitis unresponsive to steroids and TNF inhibitors.
Mechanism: Targets α4β7 integrin, specifically suppressing gut inflammation.
Mycophenolate Mofetil (MMF):
Indications: Renal, pulmonary, or multisystem immune-related toxicity.
Mechanism: Inhibits lymphocyte proliferation, reducing immune activation.
Improved Memory Aids
Drug Classification: "CTLA: Two Commanders; PD-1: Six Stars; PD-L1: Four Shields"
CTLA-4 Inhibitors: Ipilimumab, Tremelimumab.
PD-1 Inhibitors: Nivolumab, Pembrolizumab, Cemiplimab, Toripalimab, Tislelizumab, Sintilimab.
PD-L1 Inhibitors: Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab, Envafolimab.
Adverse Events: "Skin, Gut, Liver, Lungs, Kidneys, Endocrine (Thyroid)"
A simple mnemonic covering the most commonly affected systems.
