膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN）是一种以肾小球基底膜（GBM）亚上皮免疫复合物沉积为特征的疾病。近年来，随着串联质谱（MS/MS）和蛋白G免疫沉淀等技术的进步，研究发现了多个新的抗原，并重新定义了MN的诊断与分类。这些新抗原揭示了MN的异质性，为病理诊断、治疗决策和预后判断提供了重要依据。
主要发现的抗原及其特点
1. PLA2R 和 THSD7A
发现时间：
PLA2R：2009年，70%的MN患者阳性。
THSD7A：2014年，3%的MN患者阳性。
临床意义：
主要与原发性MN相关，可通过检测抗PLA2R和抗THSD7A抗体监测疾病活动。
血清抗体水平与病情变化密切相关。
2. 四大新增抗原
| 抗原 | 特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| EXT1/EXT2 | 与自身免疫疾病相关：常见于SLE、MCTD患者，女性多见。 | 与系统性红斑狼疮膜性肾病（Class V LN）相关，预后较好。 |
| NELL1 | 与恶性肿瘤相关：多见于鳞状细胞癌患者，IgG1优先型。 | 提示潜在恶性肿瘤风险，可用于指导肿瘤筛查。 |
| Sema3B | 儿童多见：与遗传背景相关，部分患者表现为类固醇抵抗性肾病综合征。 | 在儿童MN中占比15%，可误诊为难治性肾病综合征。 |
| PCDH7 | 老年男性多见：C1q、C3较弱或阴性，部分患者无需免疫抑制治疗。 | 补体活化较少，部分患者可自发缓解，预后良好。 |
3. 新发现的7种抗原
在四阴性（PLA2R-/THSD7A-/EXT1/2-/NELL1-）MN患者中，质谱技术鉴定了以下7种新的候选抗原：
| 抗原 | 功能 | 频率 (PLA2R 阴性 MN) | 频率 (MLN) | 临床意义 |
|---|---|---|---|---|
| SEZ6L2 | 突触成熟 | 0.6% | 0% | IgG4优势型，与中枢神经系统功能相关。 |
| VASN | TGF-β拮抗 | 4.2% | 2.8% | IgG1优势型，可能调节炎症及纤维化进程。 |
| EEA1 | 内体运输 | 3.6% | 4.9% | 可变IgG亚型，可能与MLN相关。 |
| MST1 | 免疫调节 | 3.6% | 2.1% | IgG1优势型，与先天和适应性免疫相关。 |
| NPR3 | 血管调节 | <1% | 0% | 可能参与血管张力和钠代谢调节，功能待研究。 |
| FCN3 | 先天免疫 | 0.6% | 2.8% | IgG1优势型，与系统性红斑狼疮疾病活动相关。 |
| CD206 | 先天免疫 | <1% | 0% | 可能具有保护作用，与免疫调节有关。 |
快速记忆方法：“PLA2R 和 THSD7A 的 MN 抗原扩展口诀”
“EXPLAIN NELL'S SEMAPHORE VISION.”
EXPLAIN（EXT1/EXT2）→ 与自身免疫疾病相关，IgG1优势型。
NELL → 与肿瘤相关，肾小球节段性沉积。
SEMAPHORE（Sema3B）→ 儿童多见，类固醇抵抗性肾病综合征。
VISION（VASN, SEZ6L2, EEA1, MST1, NPR3, FCN3, CD206）：
VASN：TGF-β拮抗，IgG1型。
SEZ6L2：突触成熟，IgG4型。
EEA1：内体运输，多见于MLN。
MST1：免疫调节，IgG1型。
NPR3：血管调节，极少见。
FCN3：先天免疫，与SLE相关。
CD206：先天免疫，可能保护性。
总结
诊断意义：
新抗原的发现改变了传统MN的分类方式，从“原发性”和“继发性”转向基于抗原的分型。
通过质谱技术和免疫荧光可精准鉴定MN类型，部分抗原已开发血清学检测方法。
临床指导：
PLA2R、THSD7A阳性患者多见原发性MN，而EXT1/EXT2、NELL1等抗原提示继发性MN可能。
对四阴性患者，新抗原（如VASN、EEA1）的检测有助于指导治疗。
未来方向：
开发基于多重抗原检测的血清学或无创诊断技术。
进一步研究新抗原在病理机制、治疗靶点及预后预测中的作用。
原文链接：
https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(23)00005-4/fulltext
https://journals.lww.com/jasn/pages/articleviewer.aspx?year=2021&issue=02000&article=00006&type=Fulltext
