一、疾病概述
定义：AL淀粉样变性是一种单克隆浆细胞异常导致免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样纤维，并沉积于多个器官，造成功能障碍和衰竭的疾病。
显著进展：过去40年，治疗显著改善，患者预后大幅提升。
二、病理机制
错误折叠与沉积：
单克隆轻链由于特定氨基酸序列或蛋白质降解事件，导致热力学或动力学不稳定，形成错误折叠的淀粉样纤维。
这些纤维与糖胺聚糖和血清淀粉样P蛋白结合，促进纤维沉积并稳定沉积物。
纤维破坏组织结构，导致器官功能障碍。
细胞毒性作用：
错误折叠的前体聚集物具有直接的细胞毒性，进一步损害器官功能。
蛋白质稳态受损：
年龄增长、基因突变或环境因素破坏蛋白质稳态，增加错误折叠风险。
三、风险因素
单克隆丙种球蛋白病和骨髓瘤：
MGUS：相对风险为8.8，1%的MGUS患者可能发展为AL淀粉样变性。
骨髓瘤：约10%-15%的患者可确诊为AL淀粉样变性，38%的患者在脂肪或骨髓活检中发现刚果红阳性沉积。
血清游离轻链水平升高：
单克隆轻链升高可在疾病发作前4年以上检测到。
橙剂暴露：
越战使用的除草剂“橙剂”可能增加风险，但证据有限。
单克隆κ轻链N-糖基化：
在MGUS患者中，N-糖基化预测AL淀粉样变性的早期诊断。
四、流行病学
发病率：随年龄增长增加。
美国数据：2007年至2015年，患病率从每百万人口15.5例增加至40.5例。
五、临床表现
AL淀粉样变性可累及多个器官，常见表现包括：
肾脏受累（60%-70%）：
表现：大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿，或无蛋白尿即肾衰。
诊断：尿蛋白定量、肾活检。
心脏受累（70%-80%）：
表现：心电图低电压、心肌肥厚、舒张功能障碍、心房血栓。
主要死亡原因：进展性心力衰竭。
神经系统受累：
小纤维神经病变：感觉异常、疼痛。
自主神经功能障碍：胃肠功能紊乱、体位性低血压。
肝脏和脾脏受累：
肝脏：胆汁淤积、肝肿大。
脾脏：低脾功能，增加感染风险。
非特异性症状：
疲劳、体重下降等。
六、诊断
组织活检：
常用部位：腹部脂肪垫、小唾液腺、牙龈、直肠。
刚果红染色+偏振光显微镜：绿色双折光确认淀粉样纤维。
浆细胞异常检测：
血清和尿液免疫固定电泳：检测单克隆成分。
骨髓活检：评估浆细胞负荷。
器官受累评估：
心脏：NT-proBNP、心脏超声。
肾脏：尿蛋白定量、eGFR。
七、治疗
1. 治疗原则：
减少单克隆蛋白：快速、持续降低浆细胞异常导致的淀粉样前体蛋白。
个体化治疗：根据器官受累情况调整。
支持治疗：保护器官功能，降低并发症风险。
2. 支持治疗：
心脏：
限钠、利尿剂、ACEI。
室性心律失常：胺碘酮或植入式除颤器。
肾脏：
限盐、蛋白尿管理、透析（如肾功能衰竭）。
SGLT2抑制剂的应用探索中。
神经系统：
腹泻：对症治疗。
神经痛：加巴喷丁、度洛西汀。
出血并发症：
凝血因子缺乏：脾切除或凝血因子替代。
3. 治疗方案：
自体干细胞移植（SCT）：
适用人群：10%-20%的早期患者。
血液学完全缓解率40%，缓解持续时间中位数12.3年。
非移植患者：
首选：CyBorD（环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松）+ 达雷妥尤单抗。
替代方案：CyBorD或硼替佐米-美法仑-地塞米松。
4. 抗纤维单抗：
Birtamimab：
靶向错误折叠的轻链纤维。
适用人群：Mayo 2012 IV期心脏受累患者。
Anselamimab（CAEL-101）：
靶向错误折叠的轻链和淀粉样纤维。
III期试验针对IIIa/IIIb期心脏受累患者。
八、预后
生存率：过去40年显著提高，5年生存率从15%增至48%。
动态监测：NT-proBNP和游离轻链是关键指标。
器官反应时间：
心脏：24个月。
肾脏：29个月。
肝脏：35个月。
快速记忆口诀
病理机制：
"轻链错，纤沉积，毒损器"
轻链错：异常免疫球蛋白轻链错误折叠。
纤沉积：形成淀粉样纤维沉积。
毒损器：纤维毒性导致器官功能障碍。
临床表现：
"肾心神肝脾，疲累蛋水心低压"
肾：蛋白尿、水肿、肾衰。
心：心肌肥厚、低电压。
神：神经痛、自主功能障碍。
肝脾：胆汁淤积、低脾功能。
非特异性：疲劳、体重下降。
治疗方案：
"移植优，达雷首，抗纤新"
移植优：早期患者优选SCT。
达雷首：CyBorD+达雷妥尤单抗。
抗纤新：Birtamimab 和 Anselamimab。
